SEA: Persistent primary hyperparathyroidism

พญ. นภวดี นพรัตน์
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม
สาขาวิชาอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

รศ. พญ. รัตนา ลีลาวัฒนา
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม
สาขาวิชาอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

SEA: Southern Endocrine Academy

Case Vignette

หญิง อายุ 27 ปี ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค Multiple Endocrine Neoplasia type 1 (MEN-1) โดยพบว่า มี insulinoma, non-functioning pituitary microadenoma และ primary hyperparathyroidism ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัดก้อนที่ตับอ่อนได้สำเร็จ ในส่วนของ primary hyperparathyroidism นั้นเนื่องจากผู้ป่วยเป็นกลุ่มอาการ MEN-1 ซึ่งความผิดปกติของต่อม parathyroid มักเป็นแบบ multi-gland disease จึงได้รับการผ่าตัด subtotal parathyroidectomy ในเวลาต่อมาแต่สามารถผ่าตัดต่อม parathyroid glands ได้เพียง 3 ต่อม ไม่สามารถตรวจพบต่อม parathyroid ด้านขวาล่าง เป็นผลให้ระดับ parathyroid hormone และระดับแคลเซียมในเลือดยังคงสูงหลังผ่าตัด (ดังแสดง)

1. Ultrasonography of neck: ไม่พบรอยโรค
2. Sestamibi scintigraphy: ไม่พบรอยโรค
3. 4-Dimension computer tomography (4DCT): พบก้อนขนาด 0.6 x 0.7 cm ที่ตำแหน่ง right paratracheal region

เนื่องจากรอยโรคที่พบจาก 4DCT ไม่ใช่ตำแหน่งปรกติของต่อม parathyroid อย่างไรก็ดีสามารถเป็น ectopic parathyroid gland ได้ จึงจำเป็นต้องยืนยันตำแหน่งด้วยวิธี selective venous sampling (SVS)

ตัวอย่างผู้ป่วยรายนี้ แสดงให้เห็นถึงความท้าทายในการสืบค้นหารอยโรคในผู้ป่วยที่มีภาวะ persistent primary hyperparathyroidism โดยเฉพาะในผู้ที่มี multi-gland disease บทความจะกล่าวถึงการดูแลรักษาและวิธีการสืบค้นรอยโรคในภาวะนี้

Persistent primary hyperparathyroidism (perPHPT) นิยาม คือ ภาวะ hyperparathyroidism ที่ยังมีระดับแคลเซียมในเลือดสูงร่วมกับระดับ parathyroid hormone ในเลือดสูงภายใน 6 เดือนหลังผ่าตัดรักษา primary hyperparathyroidism ขณะที่ Recurrent primary hyperparathyroidism คือภาวะที่ระดับแคลเซียมและ parathyroid hormone สูงตามหลังการมีระดับแคลเซียมและparathyroid hormone ปกติอย่างน้อย 6 เดือนหลังผ่าตัดรักษา¹ โดยต้องแยกสาเหตุอื่นที่ทำให้มีผลเลือดเหมือน primary hyperparathyroidism ออกไปก่อน เช่น tertiary hyperparathyroidism, lithium use, Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) สาเหตุของ persistent และ recurrent disease นั้นคล้ายคลึงกันแต่พบpersistent ได้บ่อยกว่า recurrent มีอุบัติการณ์ 2 – 10% ของผู้ป่วย primary hyperparathyroidism หลังผ่าตัดครั้งแรกและมักพบในกลุ่ม multi-gland disease¹

ปัจจัยเสี่ยงต่อ Persistent primary hyperparathyroidism¹

โดยทั่วไป 85% ของ primary hyperparathyroidism เป็น single parathyroid adenoma อีก 15% เป็นลักษณะ hyperplasia และมีรอยโรคมากกว่าหนึ่งต่อม แต่ละต่อมโตแบบไม่สมมาตรได้ ทำให้ยากแก่การผ่าตัดเพราะอาจผ่าตัดไม่หมด และด้วยตัวโรคที่มักเป็น germline mutation ทำให้ต่อมที่เหลืออาจเกิดรอยโรคขึ้นมาใหม่ ความเสี่ยงที่จะเกิด persistent primary hyperparathyroidism นอกจากปัจจัยจากโรค ยังมีปัจจัยด้านศัลยแพทย์และวิธีการผ่าตัด ปัจจัยหลักที่พบได้บ่อยคือ

1. Multi-gland disease คือ มีรอยโรคที่เป็น hyperplasia มากกว่าหนึ่งต่อมขึ้นไป สาเหตุมีได้ทั้ง familial form และ sporadic form ในส่วนของ familial form เช่น MEN-1 มีความผิดปกติของ MEN1 gene ซึ่งเป็น tumor suppressor gene ทำให้เกิดเนื้องอกที่อวัยวะได้หลายตำแหน่งรวมถึง parathyroid gland familial form อื่น ๆ ที่พบ เช่น MEN-2A, hyperparathyroidism jaw tumor syndrome, FHH โดยผู้ป่วย persistent primary hyperparathyroidism พบว่ามีสาเหตุจาก multi-gland disease มากกว่า 50% และผู้ป่วยที่ต้องผ่าตัดครั้งที่สองเป็น MEN 1 ถึง 8.5 – 10.3%
2. Ectopic gland ปกติตำแหน่งของ parathyroid gland อยู่ติดกับ nodular capsule ของต่อม thyroid แต่สามารถพบที่ตำแหน่งอื่นเรียกว่า ectopic site เช่น mediastinum, anterior trachea, intrathyroidal, carotid sheath, retroesophageal ทำให้ไม่สามารถระบุตำแหน่งต่อม parathyroid ระหว่างผ่าตัดได้
3. Supernumerary gland คือ มีจำนวนต่อม parathyroid มากกว่า 4 ต่อม ทำให้ไม่สามารถระบุรอยโรค หรือผ่าตัดได้ไม่หมด
4. Parathyroid carcinoma
5. Parathyromatosis
6. Regrowth of a partially resected gland
   สาเหตุข้อ 4, 5, 6 พบได้น้อย คือประมาณ <3% ของคนไข้ที่ต้องมาผ่าตัดรอบที่สอง
7. Low experience surgeon ทำให้ไม่พบก้อนได้ หรือไม่สามารถตัด parathyroid tissue ออกได้หมด

ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดซ้ำรอบที่สอง ในผู้ป่วย persistent primary hyperparathyroidism^{2, 3}

ยังไม่มีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจนในการผ่าตัดซ้ำรอบที่สอง แนะนำใช้ข้อบ่งชี้เหมือนตอนผ่าตัดครั้งแรกคือ มีระดับแคลเซียมในเลือดสูงกว่าค่าปกติมากกว่า 1 mg/dL หรือ มี skeletal involvement หรือ มี renal involvement อย่างไรก็ตามต้องเทียบผลดีและผลเสียจากการผ่าตัด เนื่องจากการผ่าตัดซ้ำมีความยุ่งยากและโอกาสเกิดข้อแทรกซ้อนมากกว่าครั้งแรกมาก เนื่องด้วยกายวิภาคที่เปลี่ยนแปลงจากการผ่าตัดครั้งแรก เกิดพังผืดที่โครงสร้างต่าง ๆ เพิ่มความเสี่ยง vocal cord paralysis จาก recurrent laryngeal nerve injury ถึง 6 เท่า เมื่อเทียบกับการผ่าตัดครั้งแรก (เพิ่มจาก 0.8%เป็น 5.0%) เพิ่มความเสี่ยงเลือดออกถึง 2 เท่า เมื่อเทียบกับผ่าตัดครั้งแรก (เพิ่มจาก 0.5% เป็น 1.25%) เพิ่มความเสี่ยงเกิด permanent hypoparathyroidism และความสำเร็จจากการผ่าตัดครั้งที่สองลดลงจาก 95% เป็น 84% เมื่อเทียบกับผ่าตัดครั้งแรก

ผลแทรกซ้อนและความยากในการผ่าตัดครั้งที่สองเป็นเหตุให้มีคำแนะนำการผ่าตัด bilateral neck resection with subtotal parathyroidectomy ตั้งแต่ครั้งแรกในกลุ่มคนไข้ MEN 1 ที่เป็น primary hyperparathyroidism เพราะเมื่อเทียบกับการทำ less than subtotal parathyroidectomy แล้วโอกาสเกิด persistent หรือ recurrent disease น้อยกว่านั่นเอง⁴

หากเกิด persistent primary hyperparathyroidism แต่ผู้ป่วยมีโรคร่วมอื่น ๆ ที่เป็นข้อจำกัดในการผ่าตัด สามารถใช้วิธีตรวจติดตามและให้ยารักษา และไม่จำเป็นต้องทำ localize imaging หรือกล่าวอีกนัยคือ จะทำ imaging เพื่อหาตำแหน่งของตัวโรคเมื่อจะผ่าตัดเท่านั้น เพราะ imaging ช่วยในการหาตำแหน่งและวางแผนการผ่าตัด ไม่ได้ใช้ในการวินิจฉัย persistent primary hyperparathyroidism (เป็น biochemical diagnosis ดังterminology ที่กล่าวไปตอนต้น)

วางแผนก่อนผ่าตัด persistent primary hyperparathyroidism⁵

ขั้นตอนที่แนะนำเมื่อพิจารณาจะผ่าตัดซ้ำ คือ

1. รวบรวมข้อมูลทั้งหมดจากการรักษาครั้งแรก
   1. ข้อมูลก่อนผ่าตัด: สามารถระบุตำแหน่งที่เป็นก้อนได้หรือไม่ มีรอยโรคกี่ตำแหน่งจาก imaging study
   2. ข้อมูลการผ่าตัด: สามารถระบุต่อม parathyroid gland ได้กี่ต่อม ตัดออกมากี่ต่อม มี capsule break หรือไม่ และ intraoperative iPTH เป็นอย่างไร
   3. ข้อมูลหลังผ่าตัด: PTH, calcium เป็นอย่างไร และที่สำคัญผล pathology ของ tissue ที่ตัดมาเป็น parathyroid gland หรือไม่
      ข้อมูลทั้งหมดจะช่วยให้ผู้รักษาตั้งสมมติฐานและคาดคะเนตำแหน่งของ parathyroid ที่เหลืออยู่ เป็นประโยชน์ในการวางแผนผ่าตัดครั้งที่สอง
2. ทำ Localization ใหม่เพื่อระบุตำแหน่งของโรค แบ่งเป็น non-invasive และ invasive localization
   1. Non-invasive localization: มีหลายวิธี แต่ละวิธีมีsensitivity, positive predictive value (PPV), ข้อดี และข้อเสียที่แตกต่างกัน ดังนี้
      1. Ultrasound neck มี sensitivity 54 – 68% PPV 70 – 93% ในการระบุตำแหน่งของ perPHPT แต่ในกลุ่ม multi-gland disease sensitivity ลดลงเหลือ 40% ข้อดีของ ultrasound คือราคาถูก ความปลอดภัยสูง ไม่ต้องใช้สารรังสี มีเครื่องมือเกือบทุกสถานที่ ข้อเสียคือเป็น operator dependent และไม่สามารถระบุตำแหน่ง parathyroid ที่อยู่ลึก หรือเป็น ectopic gland นอก thyroid tissue
      2. Sestamibi scintigraphy (MIBI) สามารถทำได้ทั้ง dual phase หรือ subtraction phase ปัจจุบันมีการทำร่วมกับ SPECT/CT เพื่อให้เห็นภาพได้คมชัดมากขึ้น วิธีนี้มี sensitivity 53 – 74% (dual phase) sensitivity 81% (subtraction) PPV 86% ส่วนในกลุ่ม multi-gland disease sensitivity ลดลงเหลือ 23 – 45% ข้อดีคือสามารถบอก functioning และระบุ ectopic gland ได้ ข้อเสียคือ ใช้เวลาทำนาน มีการโดนรังสี และหากกายวิภาคผิดปกติจะระบุตำแหน่งได้ยาก
      3. 4-Dimentional CT (4DCT) เป็นการตรวจ non-contrast phase, arterial phase และ delayed venous phase ใช้หลักการว่า parathyroid adenoma จะมีลักษณะ hypodensity ใน non-contrast phase และเห็น peak enhancement ใน arterial phase และ washout ใน delayed venous phase ซึ่งมี sensitivity สูงถึง 93% PPV 100% แต่ sensitivity ลดลงเหลือ 43 – 69% ในกลุ่ม multi-gland disease ข้อดีคือสามารถใช้วางแผนการผ่าตัดได้เพราะเห็นกายวิภาคชัด และมีความแม่นยำในการหารอยโรคสูงกว่าสองวิธีแรก สามารถระบุ ectopic gland ได้ ข้อเสียคือการใช้สารทึบแสง และใช้รังสี และหากมีรอยโรคที่ต่อมไทรอยด์จะทำให้ความแม่นยำลดลง
      4. Magnetic resonance imaging (MRI) มี sensitivity 81% PPV 85% sensitivity ยังไม่มีข้อมูลความแม่นยำในกลุ่ม multi-gland disease ข้อดีที่เหนือกว่า 4DCT คือไม่โดนรังสี และรอยโรคที่ต่อมไทรอยด์ไม่รบกวนการระบุตำแหน่ง ข้อเสียคือ ราคาสูง และใช้ระยะเวลาทำนาน
      5. Dynamic 4D contrast-enhanced (DCE-MRI) ใช้หลักการคล้าย 4DCT คือการใช้ multiphase เพื่อระบุ parathyroid adenoma มี sensitivity 90% PPV 90% sensitivity ในกลุ่ม multi-gland disease ไม่มีข้อมูล ข้อดีและข้อเสียเหมือนกับ MRI
      6. 18F-fluorocholine (18F-FCH) PET/CT มี sensitivity 95% PPV 88% sensitivity ในกลุ่ม multi-gland disease ไม่มีข้อมูล ข้อดีคือมีความแม่นยำสูง แต่ข้อเสียคือราคาแพง และมีไม่ทุกสถาบัน
         
         จะเห็นว่า 4DCT เป็น imaging ที่มีความไวและความแม่นยำสูงสุดในเมื่อเทียบกับวิธีอื่น แต่หากเป็น multi-gland disease ความไวจะลดลงในทุกmodalities ข้อแนะนำยังคงให้ทำ Ultrasound หรือ Sestamibi scintigraphy เป็นวิธีแรก เนื่องด้วยราคาที่ถูก ความปลอดภัยสูง และสามารถเข้าถึงได้ง่าย หากไม่สามารถระบุตำแหน่งได้แนะนำให้ใช้วิธีอื่นถัดไป นอกจากนี้การทำหลายimaging ร่วมกันจะช่วยเพิ่มความไวและความแม่นยำได้ดีขึ้น
   2. Invasive localization ทำเมื่อไม่สามารถระบุตำแหน่งจากวิธี non-invasive เป็นการทำ selective venous sampling (SVS) คือการสวนหลอดเลือดดำบริเวณคอ และทรวงอก และตรวจระดับ PTH ในแต่ละตำแหน่งหลอดเลือด หากค่า PTH ตำแหน่งใดสูงกว่า peripheral เกินสองเท่า แสดงว่าตำแหน่งรอยโรคน่าจะอยู่บริเวณนั้น การทำ SVS ในคนไข้ reoperation มี sensitivity 75 – 93% และหาก ร่วมกับ 4DCT ช่วยเพิ่ม sensitivityในกลุ่ม reoperationขึ้นเป็น 95% อย่างไรก็ตามข้อเสียของวิธีนี้คือเป็นหัตถการที่มีความเสี่ยง และต้องมีรังสีแพทย์ผู้เชี่ยวชาญในการทำ ไม่สามารถเข้าถึงได้ในทุกที่

ตัวอย่างผลการระบุตำแหน่ง ectopic parathyroid gland ด้วยวิธี selective venous sampling โดยพบระดับ PTH สูงขึ้นประมาณ 2 เท่าที่ตำแหน่ง 3 Rt low internal jugular vein ซึ่งเข้าได้กับตำแหน่งที่พบใน 4DCT

การผ่าตัด persistent primary hyperparathyroidism²

การผ่าตัดในกลุ่ม reoperation แนะนำ ทำโดยศัลยแพทย์ผู้มีประสบการณ์ วางแผนผ่าตัดตามตำแหน่งที่ระบุจากการทำภาพรังสี และควรทำ intraoperative iPTH monitoring ทุกราย และทำ intraoperative nerve monitoring เพื่อป้องกันการเกิดการบาดเจ็บของ recurrent laryngeal nerve หากในรายที่กังวลเรื่อง persistent hypoparathyroidism อาจพิจารณาทำ auto transplantation

มีรายงานผลลัพธ์จากการผ่าตัด reoperations parathyroidectomy ในกลุ่มคนไข้ MEN 1 with perPHPT จำนวน 30 คน ติดตามไประยะเวลาเฉลี่ย 33 เดือน พบว่าไม่ได้ช่วยเรื่องเพิ่มมวลกระดูก แต่ช่วยลดการเกิดนิ่วที่ไตได้ อย่างไรก็ตามการศึกษานี้มีข้อจำกัดคือการติดตามระยะเวลาสั้น และประชากรตัวอย่างที่น้อย จึงยังไม่เห็นผลลัพธ์ด้านกระดูก⁶

การรักษาโดยใช้ยาในกลุ่ม persistent primary hyperparathyroidism²

ในรายที่ไม่ผ่าตัดซ้ำและใช้ยาในการรักษา ข้อมูลในกลุ่มreoperation มีน้อย จึงอ้างอิงจากข้อมูลการใช้ยาในกลุ่มคนไข้ที่ยังไม่เคยผ่าตัดมาก่อน ดังนี้ cinacalcet สามารถลดระดับ calciumได้ แต่ไม่ช่วยเรื่องกระดูก หรือนิ่วที่ไต ยา bisphosphonate สามารถลดระดับ calcium ได้ และเพิ่ม BMD ได้ภายใน 1 ปีแรก ยา Raloxifene เป็นยากลุ่ม SERM สามารถลดระดับแคลเซียมได้ แต่ไม่ช่วยเรื่องกระดูกและนิ่วที่ไต ส่วนยา thiazide ช่วยลดการเกิดนิ่วที่ไต แต่อาจทำให้ระดับแคลเซียมสูงขึ้น

ตารางเปรียบเทียบคุณสมบัติของ Non-invasive localization แต่ละวิธี ในผู้ป่วย persistent primary hyperparathyroidism/recurrent primary hyperparathyroidism⁵*N/A=not avaliable, MGD = multiple gland disease, perPHPT = persistent PHPT, rePHPT = recurrent PHPT

ข้อมูลจาก
1. Endocrine PSU: หน่วยต่อมไร้ท่อฯ คณะแพทยศาสตร์ ม.อ.
2. Southern Endocrine Academy
 

1. Udelsman R. Approach to the patient with persistent or recurrent primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2950-2958.
2. Stack BC, Jr., Tolley NS, Bartel TB, et al. AHNS Series: Do you know your guidelines? Optimizing outcomes in reoperative parathyroid surgery: Definitive multidisciplinary joint consensus guidelines of the American Head and Neck Society and the British Association of Endocrine and Thyroid Surgeons. Head Neck. 2018;40:1617-1629.
3. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2990-3011.
4. Bouriez D, Gronnier C, Haissaguerre M, Tabarin A, Najah H. Less Than Subtotal Parathyroidectomy for Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Primary Hyperparathyroidism: A Systematic Review and Meta-Analysis. World J Surg. 2022;46:2666-2675.
5. Parikh AM, Grogan RH, Moron FE. Localization of Parathyroid Disease in Reoperative Patients with Primary Hyperparathyroidism. Int J Endocrinol. 2020;2020:9649564.
6. Keutgen XM, Nilubol N, Agarwal S, et al. Reoperative Surgery in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Associated Primary Hyperparathyroidism. Ann Surg Oncol. 2016;23:701-707.