STEP UP Trial: Semaglutide 7.2 mg ลดน้ำหนักเฉลี่ยประมาณ 21% ที่ 72 สัปดาห์ในผู้ใหญ่ที่มีโรคอ้วน

สรุปประเด็นสำคัญ

STEP UP trial พบว่า Semaglutide 7.2 mg ฉีดสัปดาห์ละครั้ง ร่วมกับ lifestyle intervention ช่วยลดน้ำหนักตัวได้เฉลี่ยประมาณ 21% จากน้ำหนักตั้งต้นที่สัปดาห์ที่ 72 ตามการวิเคราะห์แบบ trial product estimand ในผู้ใหญ่ที่มีโรคอ้วนและไม่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2

โรคอ้วนเป็นโรคไม่ติดต่อเรื้อรังที่กำลังเป็นปัญหาสาธารณสุขสำคัญทั่วโลก¹  จุดมุ่งหมายของการรักษาโรคอ้วนที่มีประสิทธิภาพนั้นจะไม่เพียงมุ่งลดน้ำหนักตัว แต่ควรสามารถลดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน และช่วยยกระดับคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้^{2 – 3} แม้ว่า lifestyle intervention ซึ่งประกอบด้วยการควบคุมอาหาร การออกกำลังกาย และการปรับพฤติกรรมจะยังคงเป็นรากฐานสำคัญของการรักษา แต่ผู้ป่วยจำนวนไม่น้อยยังไม่สามารถลดน้ำหนักได้ตามเป้าหมายที่ต้องการ

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา ยาในกลุ่ม Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists (GLP-1 RAs) ได้เข้ามาเปลี่ยนแปลงแนวทางการรักษาโรคอ้วนอย่างมาก โดย Semaglutide 2.4 mg ชนิดฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง ที่มีการศึกษาใน STEP 1 สามารถลดน้ำหนักได้เฉลี่ย 14.9% จากน้ำหนักตั้งต้นที่สัปดาห์ที่ 68 และมี estimated treatment difference เมื่อเทียบกับ Placebo เท่ากับ 12.4%⁴ นอกจากนี้ Semaglutide ยังมีข้อมูลสนับสนุนว่า ช่วยลดภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนหลายด้าน เช่น การลดอาการปวดในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม⁵ การช่วยควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด⁶ นอกจากนี้ Semaglutide ยังได้รับการอนุมัติจาก US Food and Drug Administration (FDA) และสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (อย.) ของประเทศไทย สำหรับการรักษาโรคอ้วน รวมถึงการลดความเสี่ยงของ Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) ในผู้ป่วยที่มีภาวะน้ำหนักเกิน หรือโรคอ้วนร่วมกับโรคหัวใจและหลอดเลือด (established cardiovascular disease) และการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะตับอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากไขมันพอกตับ (Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis; MASH) ⁷

 จากการวิเคราะห์ข้อมูล exposure-response ของ STEP program พบว่า เมื่อระดับการได้รับยา (drug exposure) สูงขึ้น ประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักยังคงเพิ่มขึ้น ขณะที่ความถี่ของอาการไม่พึงประสงค์ทางระบบทางเดินอาหารมีแนวโน้มเข้าสู่ภาวะคงที่ (plateau) แม้ว่าจะได้รับยาขนาดสูงกว่าเดิม^{4, 8 – 9} ข้อมูลดังกล่าวจึงสนับสนุนสมมติฐานที่ว่า การเพิ่มขนาดยา Semaglutide อาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก โดยยังคงมีความปลอดภัยอยู่ในระดับที่ยอมรับได้ จึงเป็นที่มาของการศึกษา STEP UP¹⁰  ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Semaglutide 7.2 mg ฉีดสัปดาห์ละครั้ง เปรียบเทียบกับ Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ร่วมกับการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการใช้ชีวิตในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วนและไม่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2

รูปแบบการศึกษา (Study Design)

STEP UP เป็นการศึกษาเชิงคลินิกระยะที่ 3b, randomized, double-blind, Placebo- and active-controlled, three-arm trial ดำเนินการใน 11 ประเทศ ผู้เข้าร่วมการศึกษามีอายุ ≥18 ปี มี BMI ≥30 kg/m² และเคยมีประวัติไม่สามารถลดน้ำหนักได้สำเร็จด้วยการควบคุมอาหารอย่างน้อย 1 ครั้ง การศึกษานี้ไม่รวมผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 หรือ 2 ผู้ที่มี HbA1c ≥6.5% หรือมีการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวมากกว่า 5 kg ภายใน 90 วันก่อนการคัดเลือกเข้าร่วมการศึกษา

ผู้เข้าร่วมการศึกษาถูกสุ่มแบ่งเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่ Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg และ Placebo โดยเริ่มให้ยา Semaglutide ขนาด 0.25 mg ต่อสัปดาห์ และปรับเพิ่มขนาดยาทุก 4 สัปดาห์จนถึง 2.4 mg ที่สัปดาห์ที่ 16 จากนั้นกลุ่ม 7.2 mg จะได้รับการปรับขนาดยาเป็น 7.2 mg ที่สัปดาห์ที่ 20 และคงขนาดยาดังกล่าวจนสิ้นสุดการศึกษาที่สัปดาห์ที่ 72 ก่อนติดตามต่ออีก 9 สัปดาห์หลังหยุดยา ผู้เข้าร่วมการศึกษาทุกรายได้รับ lifestyle intervention ร่วมด้วย ได้แก่ การลด calorie intake ประมาณ 500 kcal ต่อวัน และการออกกำลังกายอย่างน้อย 150 นาที/สัปดาห์ (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 STEP UP trial design: การศึกษา phase 3b เปรียบเทียบ Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ร่วมกับ lifestyle intervention เป็นเวลา 72 สัปดาห์  (Adapted from Wharton S. et al.)

Primary efficacy endpoints ได้แก่ ร้อยละการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวจากค่าเริ่มต้น และสัดส่วนของผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ลดน้ำหนักได้อย่างน้อย 5% ของกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg เมื่อเทียบกับ Placebo ส่วน secondary efficacy endpoints ได้แก่ ความแตกต่างของร้อยละการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักตัวจากค่าเริ่มต้นในผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับยา Semaglutide 7.2 mg และ Semaglutide 2.4 mg สัดส่วนของผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ลดน้ำหนักได้อย่างน้อย 10%, 15%, 20% และ 25% รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของ cardiometabolic parameters ได้แก่ BMI, BP, HbA1c, FPG, fasting insulin, lipid profile, hs-CRP และ glycemic category (normal glycemia, prediabetes และ diabetes) ส่วน safety endpoints ติดตามจนถึงสัปดาห์ที่ 81 โดยประเมินอาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมด รวมถึง dysaesthesia ซึ่งเป็นอาการผิดปกติของการรับความรู้สึกที่ผิวหนัง เช่น อาการแสบ ซ่า หรือไวต่อการสัมผัส

ในระหว่างการศึกษามีผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ผ่านการสุ่มทั้งหมด 1,407 ราย แบ่งเป็นกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg จำนวน 1,005 ราย กลุ่ม Semaglutide 2.4 mg จำนวน 201 ราย และกลุ่ม Placebo จำนวน 201 ราย โดยผู้เข้าร่วมการศึกษาประมาณร้อยละ 90 ในทุกกลุ่มติดตามจนครบ 81 สัปดาห์ ลักษณะพื้นฐานของผู้เข้าร่วมการศึกษามีความใกล้เคียงกันระหว่างกลุ่ม โดยร้อยละ 73.7 เป็นเพศหญิง ร้อยละ 85.5 เป็นเชื้อชาติ white มีอายุเฉลี่ย 47 ปี น้ำหนักตัวเฉลี่ย 113 กิโลกรัม และมี BMI เฉลี่ย 39.9 kg/m² ผู้เข้าร่วมการศึกษาร้อยละ 37.6 มีภาวะ prediabetes ขณะที่โรคร่วมที่พบบ่อย ได้แก่ ความดันโลหิตสูง (41.6%) และภาวะไขมันในเลือดสูง (27.9%)

ผลลัพธ์ด้านการลดน้ำหนักตัว

ผลการศึกษาที่ 72 สัปดาห์ ตาม treatment policy estimand ซึ่งสะท้อนผลการรักษาในผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมดโดยไม่คำนึงถึงการหยุด หรือเปลี่ยนการรักษา พบว่า Semaglutide 7.2 mg ทำให้น้ำหนักตัวลดลงเฉลี่ย 18.7% สูงกว่า Semaglutide 2.4 mg (15.6%) และ Placebo (3.9%) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ  ขณะที่ผลการวิเคราะห์ตาม trial product estimand ซึ่งประเมินผลภายใต้สมมติฐานว่า ผู้เข้าร่วมการศึกษาได้รับยาตามแผนการรักษาตลอดการศึกษา พบว่า น้ำหนักตัวลดลงเฉลี่ย 20.7% ในกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg เทียบกับ 17.5% ในกลุ่ม Semaglutide 2.4 mg และ 2.4% ในกลุ่ม Placebo

ตารางที่ 1 ผลการศึกษา STEP UP ที่สัปดาห์ที่ 72

นอกจากนี้ ผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ได้รับ Semaglutide 7.2 mg มีสัดส่วนของผู้ที่ลดน้ำหนักได้ในทุกระดับสูงกว่ากลุ่ม Placebo และมีสัดส่วนของการลดน้ำหนักตั้งแต่ 15% ขึ้นไปสูงกว่ากลุ่ม Semaglutide 2.4 mg อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (รูปที่ 2, 3)รูปที่ 2 Percentage change in body weight: Semaglutide 7.2 mg ลดน้ำหนักเฉลี่ย 20.7% หรือประมาณ 21% จากน้ำหนักตั้งต้นที่สัปดาห์ที่ 72 ตาม trial product estimand (Adapted from Wharton S. et al.)

รูปที่ 3 Categorical weight loss: Semaglutide 7.2 mgมีสัดส่วนของผู้ที่ลดน้ำหนักได้ ≥ 15%, ≥ 20% และ ≥ 25% มากกว่ากลุ่มเปรียบเทียบ (Adapted from Wharton S. et al.)

ผลลัพธ์ด้าน Cardiometabolic Parameters

นอกเหนือจากผลต่อการลดน้ำหนักแล้ว Semaglutide 7.2 mg ยังช่วยปรับปรุง cardiometabolic parameters หลายด้าน โดยสามารถลด BP และ hs-CRP ได้มากกว่า Placebo อย่างมีนัยสำคัญ สำหรับ lipid profile พบว่า สามารถลด VLDL cholesterol และ triglycerides ได้มากกว่าทั้ง Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ขณะที่การลด LDL cholesterol, non-HDL cholesterol และ total cholesterol ดีกว่า Placebo สำหรับ glucose metabolism parameters พบว่า FPG, HbA1c และ fasting insulin ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับ Placebo อีกทั้งในผู้เข้าร่วมการศึกษาที่มี prediabetes ตั้งแต่เริ่มต้น ยังมีสัดส่วนของผู้ที่กลับเข้าสู่ภาวะน้ำตาลปกติ (normoglycemia) ที่สัปดาห์ที่ 72 สูงกว่าทั้งกลุ่ม Semaglutide 2.4 mg และ Placebo

ข้อมูลด้านความปลอดภัย

ด้านความปลอดภัย พบอาการไม่พึงประสงค์ร้อยละ 87.5, 84.1 และ 77.6 ในกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ตามลำดับ โดยส่วนใหญ่มีความรุนแรงระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง เป็นเพียงชั่วคราว และหายได้เอง ในขณะที่ผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ต้องหยุดยาอย่างถาวร เนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์มีร้อยละ 5.4,  4 และ 1 สะท้อนว่า การเพิ่มขนาดยาเป็น 7.2 mg ไม่ได้ส่งผลให้เกิดข้อกังวลด้านความปลอดภัยเพิ่มเติมอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับ Semaglutide 2.4 mg ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดคือ อาการทางระบบทางเดินอาหาร ซึ่งพบร้อยละ 70.8 ในกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg อาการส่วนใหญ่เกิดขึ้นในช่วงการปรับเพิ่มขนาดยา มีความรุนแรงระดับเล็กน้อยถึงปานกลางและมักเป็นอาการชั่วคราว  คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย และท้องผูกเป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด แม้อาการอาเจียนจะพบมากกว่าในกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg แต่เกือบทั้งหมดเกิดขึ้นก่อนการปรับเพิ่มขนาดยาเป็น 7.2 mg ส่วน dysaesthesia-related adverse events พบร้อยละ 22.9, 6.0 และ 0.5 ในกลุ่ม Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ตามลำดับ โดยอาการที่รายงานบ่อย ได้แก่ hyperaesthesia, dysaesthesia และ sensitive skin

บทสรุป

การศึกษา STEP UP แสดงให้เห็นว่า Semaglutide 7.2 mg สามารถลดน้ำหนักตัวได้เฉลี่ยประมาณ 21% จากน้ำหนักตั้งต้นที่ 72 สัปดาห์ ตามการวิเคราะห์แบบ trial product estimand  นอกจากนี้ Semaglutide 7.2 mg ยังสามารถลดน้ำหนักได้มากกว่า Semaglutide 2.4 mg ประมาณ 3.1% และมากกว่า Placebo ประมาณ 14.8% อย่างมีนัยสำคัญ พร้อมทั้งช่วยให้ cardiometabolic profile ดีขึ้นมากกว่าในหลายด้าน อีกทั้งเมื่อเทียบกับ Semaglutide 2.4 mg สามารถเพิ่มสัดส่วนของผู้ที่สามารถลดน้ำหนักได้มากกว่า 20% และ 25% สะท้อนว่า การเพิ่มขนาดยาเป็น 7.2 mg อาจเป็นอีกทางเลือกสำหรับผู้ที่มีเป้าหมายการลดน้ำหนักในระดับสูง

เมื่อพิจารณาด้านความปลอดภัย แม้ว่า Semaglutide 7.2 mg จะมีความชุกของอาการไม่พึงประสงค์ทางระบบทางเดินอาหาร และ dysaesthesia-related adverse events สูงกว่าขนาด 2.4 mg แต่อาการส่วนใหญ่มีความรุนแรงเล็กน้อยถึงปานกลางและเกิดขึ้นชั่วคราว  ขณะที่อัตราการเกิด serious adverse events ต่ำ นอกจากนี้ แม้จะมีการเพิ่มขนาดยาจนถึง 7.2 mg ผู้เข้าร่วมการศึกษาส่วนใหญ่ยังสามารถทนต่อการรักษาได้ดี และสัดส่วนของผู้ป่วยที่ต้องหยุดยาอย่างถาวรมีความใกล้เคียงกับกลุ่ม Semaglutide 2.4 mg ข้อมูลดังกล่าวสนับสนุนว่า แม้การเพิ่มขนาดยาเป็น 7.2 mg จะทำให้อาการไม่พึงประสงค์บางชนิดพบได้บ่อยขึ้น แต่ประโยชน์ของการลดน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นยังอยู่ในระดับที่เหมาะสมกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น

อย่างไรก็ตาม ผลการลดน้ำหนักประมาณ 21% เป็นค่าเฉลี่ยที่ได้จากการศึกษาทางคลินิก ซึ่งอาจมีความแตกต่างกันไปในผู้ป่วยแต่ละราย และควรตระหนักว่า การรักษาโรคอ้วนต้องอาศัยการดูแลแบบองค์รวม โดย lifestyle intervention ยังคงเป็นองค์ประกอบสำคัญที่ต้องดำเนินควบคู่กับการใช้ยาเสมอ รวมทั้งควรประเมินความเหมาะสมของการรักษาเป็นรายบุคคล สำหรับการเลือกใช้ยาลดน้ำหนัก ควรพิจารณาประสิทธิผล ความปลอดภัย ความทนต่อยา โรคร่วม ข้อห้ามใช้ และข้อมูลตามเอกสารกำกับยาที่ได้รับการรับรองในแต่ละประเทศ เพื่อให้การรักษาโรคอ้วนเกิดประโยชน์สูงสุด มีความปลอดภัย และเหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย 

Quick Facts

• STEP UP คืออะไร
  STEP UP เป็นการศึกษาเชิงคลินิกระยะที่ 3b, randomized, double-blind, Placebo- and active-controlled trial ที่ประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Semaglutide 7.2 mg เปรียบเทียบกับ Semaglutide 2.4 mg และ Placebo ในผู้ใหญ่ที่มีโรคอ้วนและไม่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2
• Semaglutide 7.2 mg ลดน้ำหนักได้เท่าใดใน STEP UP
  ตามการวิเคราะห์แบบ trial product estimand ผู้เข้าร่วมการศึกษาที่ได้รับ Semaglutide 7.2 mg มีน้ำหนักตัวลดลงเฉลี่ย 20.7% หรือประมาณ 21% จากค่าเริ่มต้นที่สัปดาห์ที่ 72
• Semaglutide 7.2 mg แตกต่างจาก Semaglutide 2.4 mg อย่างไร
  ที่สัปดาห์ที่ 72 ตามการวิเคราะห์แบบ trial product estimand Semaglutide 7.2 mg ลดน้ำหนักตัวได้เฉลี่ย 20.7% เทียบกับ 17.5% ในกลุ่ม Semaglutide 2.4 mg สะท้อนว่าการเพิ่มขนาดยาอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการลดน้ำหนัก โดยยังคงมีความปลอดภัยอยู่ในระดับที่ยอมรับได้

1. Phelps NH, Singleton RK, Zhou B, et al, and the NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population- representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet 2024; 403: 1027 – 50
2. Yumuk V, Tsigos C, Fried M, et al, and the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. European guidelines for obesity management in adults. Obes Facts 2015; 8: 402 – 24
3. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al, and the Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for medical care of patients with obesity. Endocr Pract 2016; 22 (suppl 3): 1 – 203.
4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al, and the STEP 1 Study Group. Once-weekly Semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021; 384: 989 – 1002.
5. Bliddal H, Bays H, Czernichow S, et al, and the STEP 9 Study Group. Once-weekly Semaglutide in persons with obesity and knee osteoarthritis. N Engl J Med 2024; 391: 1573 – 83.
6. 15 McGowan BM, Bruun JM, Capehorn M, et al, and the STEP 10 Study Group. Efficacy and safety of once-weekly Semaglutide 2·4 mg versus Placebo in people with obesity and prediabetes (STEP 10): a randomised, double-blind, Placebo-controlled, multicentre phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2024; 12: 631 – 42.
7. Novo Nordisk Pharma (Thailand) Ltd. Wegovy® Summary of Product Characteristics. 2026.
8. Strathe A, Horn DB, Larsen MS, et al. A model-based approach to predict individual weight loss with Semaglutide in people with overweight or obesity. Diabetes Obes Metab 2023; 25: 3171 – 80.
9. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al, and the STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double- dummy, Placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021; 397: 971 – 84.
10. Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J, Kabisch M, Kandler K, Lingvay I, Quiroga M, Rosenstock J, Garvey WT; STEP UP trial group. Once-weekly Semaglutide 7·2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Nov;13(11):949 – 963.