TAC ready use: What we need to know about pediatric asthma: biologics in pediatric asthma, when to start and is bloodwork needed?

รศ. นพ. รัฐพล อุปลา
หน่วยโรคระบบการหายใจและเวชบำบัดวิกฤต ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

โดย สมาคมสภาองค์กรโรคหืดแห่งประเทศไทย
http://www.tac.or.th/th/home-th

Asthma ในเด็กส่วนใหญ่สามารถควบคุมอาการได้ดีด้วย inhaled corticosteroids (ICS) ร่วมกับ controller therapy มาตรฐาน อย่างไรก็ตาม ยังมีผู้ป่วยเด็กจำนวนหนึ่งที่มีอาการรุนแรงหรือไม่สามารถควบคุมโรคได้ แม้ได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมตามแนวทางแล้ว ผู้ป่วยกลุ่มนี้จัดอยู่ในกลุ่ม severe asthma ซึ่งเป็นกลุ่มที่มี morbidity สูง ใช้ทรัพยากรทางการแพทย์มาก และคุณภาพชีวิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ความก้าวหน้าทาง immunopathogenesis ทำให้เราเข้าใจว่า asthma ในเด็กจำนวนมาก โดยเฉพาะกลุ่มที่ควบคุมไม่ได้ มีลักษณะของ Type 2 inflammation เด่นชัด แนวคิดของ biologic therapy จึงเข้ามามีบทบาทสำคัญในฐานะ targeted therapy ที่ออกฤทธิ์ต่อ cytokine หรือ pathway เฉพาะ ทำให้การรักษา pediatric asthma ก้าวเข้าสู่ยุค precision medicine อย่างแท้จริง

ตามนิยามของ ERS/ATS guideline severe asthma หมายถึง asthma ที่จำเป็นต้องใช้ high-dose ICS ร่วมกับ controller อื่น (เช่น LABA) และ/หรือ systemic corticosteroids เพื่อคงการควบคุมอาการไว้ หรือยังไม่สามารถควบคุมอาการได้แม้ได้รับการรักษาในระดับดังกล่าวแล้ว สิ่งสำคัญคือ biologics ไม่ใช่ first-line therapy แต่ถูกจัดให้อยู่ในกลุ่ม advanced therapy ซึ่งควรพิจารณาหลังจากยืนยัน diagnosis ของ asthma อย่างถูกต้อง ร่วมกับประเมินการใช้ยาทั้ง adherence และ inhaler technique นอกจากนี้ยังจำเป็นต้องประเมิน comorbidities เช่น allergic rhinitis, obesity, GERD หรือ dysfunctional breathing ครบถ้วนแล้วเท่านั้น

เมื่อใดควรเริ่ม Biologic Therapy ในเด็ก

หลักฐานจาก randomized controlled trials (RCTs) ในเด็กและวัยรุ่นสนับสนุนว่า biologics ควรถูกพิจารณาในผู้ป่วยที่มีลักษณะดังต่อไปนี้ ได้แก่ Uncontrolled moderate-to-severe asthma ร่วมกับ มี frequent exacerbations และจำเป็นต้องใช้ oral corticosteroids ซ้ำ แม้ได้รับ optimized standard therapy แล้วตัวอย่างที่ชัดเจนคือ VOYAGE trial ซึ่งแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ dupilumab ในเด็กอายุ 6-11 ปีที่มี asthma ที่ควบคุมไม่ได้ ช่วยลด exacerbations และทำให้ lung function ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ปัจจุบันมี biologics หลายชนิด ได้แก่

1. Anti-IgE: Omalizumab
   Omalizumab เป็น biologic ตัวแรกที่มีข้อมูลใน pediatric asthma โดยมี RCTs ในเด็กและวัยรุ่นยืนยันว่าช่วยลด symptom days และลดอัตรา exacerbations ได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะในผู้ป่วย allergic asthma กลุ่ม high-risk เช่น inner-city population การคัดเลือกผู้ป่วยอาศัย ระดับ total IgE ร่วมกับ หลักฐานของ allergen sensitization จึงเหมาะสำหรับ asthma phenotype ที่มี allergic component เด่นชัด

2. Anti–IL-4Rα: Dupilumab ในเด็กอายุ 6 – 11 ปี
   Dupilumab มีหลักฐานระดับสูงจาก phase 3 RCT (VOYAGE trial) ในเด็กอายุ 6-11 ปี โดยคัดเลือกผู้ป่วยที่มี Type 2 inflammatory phenotype (blood eosinophils ≥150 cells/µL หรือ FeNO ≥20 ppb) ผลการศึกษาพบว่าสามารถ ลด severe exacerbations เพิ่ม lung function (FEV₁) ได้อย่างชัดเจน จึงถือเป็น biologic ที่มี pediatric-specific evidence แข็งแรงที่สุดในปัจจุบัน

3. Anti-IL-5 Pathway: Mepolizumab และ Benralizumab
   Mepolizumab มีข้อมูลจาก pediatric RCT (MUPPITS-2) ในเด็กและวัยรุ่นที่มี eosinophilic asthma และมี exacerbations บ่อย โดยสามารถลด systemic-steroid-treated exacerbations ได้อย่างมีนัยสำคัญ ส่วน benralizumab มีข้อมูลสนับสนุนใน adolescent population จาก extension studies แม้ข้อมูลในเด็กอายุน้อยกว่ายังมีจำกัด แต่แสดงแนวโน้ม efficacy ที่สอดคล้องกับกลไกการออกฤทธิ์ของยา

4. Anti-TSLP: Tezepelumab และแนวคิด Biomarker-Independent
   Tezepelumab มีข้อมูลจาก RCT ในผู้ป่วยอายุ ≥12 ปี โดยแสดงให้เห็นถึงการลด exacerbations ได้แม้ในผู้ป่วยที่มี blood eosinophils ต่ำ (<300 cells/µL) สะท้อนศักยภาพของ biologic ที่อาจไม่จำเป็นต้องพึ่ง biomarker แบบ classical อย่างไรก็ตาม ข้อมูลในเด็กอายุต่ำกว่า 12 ปียังมีจำกัด จึงยังต้องรอ evidence เพิ่มเติมก่อนนำมาใช้ใน pediatric population อย่างกว้างขวาง

ก่อนให้  Biologics จำเป็นต้องตรวจเลือดหรือไม่?

ในทางปฏิบัติ bloodwork และ biomarkers มีบทบาทสำคัญ ในการ Phenotyping disease  คัดเลือก biologic ที่เหมาะสม และคาดการณ์ treatment response  Biomarkers ที่ใช้บ่อย ได้แก่ Blood eosinophils, Total IgE, FeNO อย่างไรก็ตาม หลักฐานปัจจุบันชี้ว่า biomarkers เหล่านี้ ไม่ควรถูกใช้เป็นเกณฑ์ตัดสินเพียงอย่างเดียว แต่ควรถูกประเมินร่วมกับ clinical features, lung function และ exacerbation history ตัวอย่างเช่น FeNO แสดงบทบาทเป็น predictive biomarker ต่อ dupilumab response ได้โดยอิสระจากระดับ eosinophils

บทสรุป

Biologic therapy ใน pediatric asthma ควรถูกพิจารณาในผู้ป่วยที่มี uncontrolled moderate-to-severe asthma หลังจากได้รับ optimized standard therapy อย่างเหมาะสมแล้ว หลักฐานในปัจจุบันสนับสนุน Dupilumab อย่างมากในเด็กอายุ 6 – 11 ปี และ Mepolizumab ใน eosinophilic pediatric asthma ขณะที่ Tezepelumab แสดงแนวโน้มของ biologic ที่มี biomarker-broader effect ในวัยรุ่น การตรวจเลือดและ biomarkers มีบทบาทสำคัญในการช่วยเลือกและคาดการณ์ผลการรักษา แต่ควรใช้เป็นส่วนหนึ่งของ holistic assessment มากกว่าการตัดสินใจจาก single parameter เพียงอย่างเดียว

1. Pavord ID, Deniz Y, Corren J, et al. Baseline FeNO Independently Predicts the Dupilumab Response in Patients With Moderate-to-Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract 2023; 11: 1213-1220.e2.
2. James A, Hedlin G. Biomarkers for the Phenotyping and Monitoring of Asthma in Children. Curr Treat Options Allergy 2016; 3: 439–52.
3. Bacharier LB, Maspero JF, Katelaris CH, et al. Dupilumab in Children with Uncontrolled Moderate-to-Severe Asthma. N Engl J Med 2021; 385: 2230–40.
4. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–73.
5. Jackson DJ, Bacharier LB, Gergen PJ, et al. Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet 2022; 400: 502–11.
6. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011; 364: 1005–15.
7. Menzies-Gow A, Corren J, Bourdin A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med 2021; 384: 1800–9.