Hyponatremia: an Endocrine Perspective

ผศ. พญ. พรทิพา อิงคกุล
สาขาวิชาโรคระบบต่อมไร้ท่อและเมตาบอลิสม ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ (ศูนย์รังสิต)

สรุปเนื้อหางานประชุมวิชาการ The 10^th Pediatric Endocrine Update 2022 โดยสมาคมต่อมไร้ท่อเด็กและวัยรุ่นไทย วันคุกร์ที่ 17 มิ.ย. 2565 เวลา 09.20 – 09.55 น.

Hyponatremia คือ ภาวะที่มีระดับโซเดียมในเลือด (serum sodium; Na) ต่ำกว่า 135 mmol/L เป็นความผิดปกติของเกลือแร่ที่พบได้บ่อย โดยพบถึงร้อยละ 15 – 38 ของผู้ป่วยที่นอนรักษาตัวในโรงพยาบาล เป็นภาวะที่มีความสำคัญ เนื่องจากผู้ป่วยที่มี hyponatremia จะพบ morbidity และ mortality สูงขึ้น ภาวะนี้เกิดจากความผิดปกติของสมดุลน้ำ สามารถแบ่งตามความรุนแรงเป็น

Mild hyponatremia คือ มีระดับ serum Na 130 – 134 mmol/L
Moderate hyponatremia คือ มีระดับ serum Na 120 – 129 mmol/L
Severe hyponatremia คือ มีระดับ serum Na <120 mmol/L

หรือแบ่งตามระยะเวลาที่เป็น คือ

Acute hyponatremia คือ เกิดขึ้นภายใน 48 ชั่วโมง
Chronic hyponatremia คือ เกิดขึ้นมานานกว่า 48 ชั่วโมง

เมื่อร่างกายมี hyponatremia จะเกิดการเปลี่ยนแปลง osmolality ในเลือด เนื่องจาก Na เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิด osmolarity ในเลือด โดย serum osmolality แบ่งเป็น

Total osmolality คือ ความเข้มข้นของ solute ทั้งหมดในเลือด โดยไม่คำนึงว่า solute จะผ่าน plasma membrane ได้หรือไม่ คำนวณโดยใช้สูตร
Total osmolality = 2 Na (mmol/L) + glucose (mg/dL)/18 + BUN (mg/dL)/2.8
Effective osmolality หรือ tonicity คือ ความเข้มข้นของ solute ในเลือดที่ส่งผลให้เกิดการเคลื่อนที่ของน้ำระหว่าง intracellular และ extracellular compartment คำนวณโดยใช้สูตร
Effective osmolality = 2 Na (mmol/L) + glucose (mg/dL)/18

เมื่อผู้ป่วยมี hyponatremia ร่างกายจะเกิด hypotonicity ทำให้มีการเคลื่อนที่ของน้ำจาก extracellular มาที่ intracellular compartment ส่งผลให้มี cell swelling จึงเกิดอาการของ hyponatremia ร่างกายจะมีการปรับตัวโดยลด solute ในส่วน intracellular compartment ทำให้ osmolality ใน cell น้อยลง ซึ่งการปรับตัวใช้เวลาประมาณ 48 ชั่วโมง การรักษา chronic hyponatremia ต้องเพิ่มระดับ serum Na ไม่เร็วเกินไป เนื่องจากการเพิ่ม serum Na เร็ว จะทำให้มีการเคลื่อนที่ของน้ำจาก intracellular ไปยัง extracellular space อาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน คือ osmotic demyelination syndrome

อาการของภาวะ hyponatremia เกิดจาก cell swelling มักเกิดเมื่อมีระดับ serum Na ต่ำมาก หรือ serum Na ต่ำอย่างรวดเร็ว โดยเป็นอาการของสมองบวม เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ถ้าอาการรุนแรงมากขึ้นจะพบ ความรู้สึกตัวลดลง ชัก โคม่า เป็นต้น

Regulation of water and sodium balance

การควบคุมสมดุลของน้ำและโซเดียม ประกอบด้วยกลไกที่แตกต่างกัน

Water homeostasis: เป็นกลไกหลักในการควบคุม serum osmolality การควบคุมสมดุลน้ำจะควบคุมโดย

Antidiuretic hormone (ADH) อาจเรียก vasopressin หรือ arginine vasopressin (AVP) เป็น peptide hormone ที่สร้างจาก magnocellular neuron ที่ paraventricular และ supraoptic nucleus ของ hypothalamus เป็นฮอร์โมนหลักในการควบคุมสมดุลน้ำและ serum osmolality โดย ADH จะจับ vasopressin receptor ที่อวัยวะต่าง ๆ ทำให้เกิด vasopressure effect, platelet aggregation และ antidiuretic action การเพิ่มการดูดกลับน้ำ เกิดจาก ADH จับ V2 receptor ที่ basolateral membrane ของ distal convoluted tubule และ collecting duct cell จะกระตุ้นให้มี phosphorylation ของ aquaporin 2 (APQ2) ทำให้ AQP2 ซึ่งเป็น water channel ไปที่ apical membrane ทำให้มีการผ่านของน้ำเข้ามาใน tubular cell และน้ำจะผ่านออกไปที่ interstitial space ทาง aquaporin 3 และ 4 ที่ basolateral membrane นอกจากนั้น ADH ยังเพิ่ม transcription ของ AQP2 ด้วย ปัจจัยกระตุ้นการสร้างและหลั่ง ADH ได้แก่
- Hemodynamic stimuli เป็นปัจจัยหลักที่ควบคุมการหลั่ง ADH เมื่อ plasma osmolality เพิ่มขึ้นเพียง 1 – 2% จะเพิ่มการหลั่ง ADH นอกจากนั้นเมื่อมีการลดลงของ effective circulating volume ร้อยละ 10 – 15 จะกระตุ้น ADH เช่นกัน โดย ADH osmotic threshold อยู่ที่ 280 mOsm/kg H₂O
- Non-hemodynamic stimuli เช่น การคลื่นไส้ อาเจียน การเจ็บปวด stress ภาวะน้ำตาลต่ำ hypoxemia, hypercapnia, angiotensin II, dopamine, acetylcholine, histamine, ethanol รวมถึงยา เช่น chlorpropamide, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), carbamazepine, vincristine และ cyclophosphamide
Thirst เป็นกลไกหลักในการป้องกันภาวะ hypernatremia โดยจะถูกกระตุ้นเมื่อมีการเพิ่มขึ้นของ plasma osmolality มีการลดลงของ intravascular volume และถูกกระตุ้นโดยปัจจัยอื่น ๆ เช่น ปากแห้ง (dry mouth) พบว่า serum osmolality threshold ที่กระตุ้น thirst สูงกว่าที่กระตุ้นการหลั่ง ADH 5 – 10 mOsm/kg H₂O

Sodium homeostasis: เป็นกลไกหลักในการควบคุม volume status การควบคุมสมดุลโซเดียมในร่างกาย ประกอบด้วย

ปริมาณโซเดียมที่ร่างกายได้รับ ขึ้นกับการรับประทาน และการดูดซึมที่ทางเดินอาหาร
ปริมาณโซเดียมที่ร่างกายขับออกทางไต และส่วนน้อยขับออกทางผิวหนังและอุจจาระ โดยปกติไตจะมีการดูดกลับโซเดียมที่ตำแหน่งต่าง ๆ โดยโซเดียมร้อยละ 65 ถูกดูดกลับที่ proximal convoluted tubule ร้อยละ 20 ที่ thick ascending limb of loop of Henle ร้อยละ 10 ที่ distal convoluted tubule และ ร้อยละ 4 ที่ collecting duct โดยการดูดกลับโซเดียมที่ไตถูกควบคุมโดย
2.1 Renal sympathetic tone ภาวะ hypotension และ hypovolemia จะกระตุ้น sympathetic nervous system ส่งผลให้เพิ่มการดูดกลับโซเดียมที่ proximal convoluted tubule มากขึ้น
2.2 Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) เป็นกลไกหลักในการควบคุม volume homeostasis ปัจจัยที่กระตุ้นการทำงานของ RAAS ได้แก่ การลดลงของ renal perfusion pressure (ภาวะ dehydration, hemorrhage) การกระตุ้น renal sympathetic tone การลดลงของโซเดียมที่ตำแหน่ง distal tubule และ การลดลงของ angiotensin II และ atrial natriuretic peptide (ANP) ที่ไต เมื่อระบบ RAAS ถูกกระตุ้น ไตจะสร้าง renin ซึ่งมีทำหน้าที่เปลี่ยน angiotensin ที่สร้างจากตับ เป็น angiotensin I และเปลี่ยนเป็น angiotensin II ที่ปอดตามลำดับ angiotensin II จะกระตุ้นการสร้าง aldosterone ที่ต่อมหมวกไตชั้นนอก และ ทำให้เกิด vasoconstriction of arteriole เมื่อ aldosterone สูงขึ้น จะจับกับ mineralocorticoid receptor ที่ principal cell ของ collecting tubule กระตุ้นการดูดกลับของ Na และขับ K ออกจากร่างกาย
2.3 Natriuretic peptide ได้แก่ ANP และ brain natriuretic peptide (BNP) เมื่อมีการเพิ่มของ blood volume จะกระตุ้น atrial myocyte กระตุ้นการหลั่ง ANP และ BNP ซึ่งออกฤทธิ์เพิ่มการขับปัสสาวะและเกลือ ลดการหลั่ง renin และ aldosterone เพิ่ม GFR และมีฤทธิ์ vasodilatation

Hyponatremia เป็นความผิดปกติของสมดุลน้ำ สามารถแบ่งได้เป็น 3 ประเภทตาม serum osmolality ได้ดังต่อไปนี้

Pseudohyponatremia หรือ isotonic hyponatremia เกิดจาก laboratory artefact พบในกรณีมีไขมัน เช่น cholesterol, triglyceride หรือโปรตีนบางอย่างสูงขึ้น ส่งผลให้ค่า serum Na ที่ตรวจได้ต่ำกว่าความเป็นจริง
Hypertonic hyponatremia จะมี serum osmolality >295 mOsm/kg H₂O เกิดจากในเลือดมีสารที่ทำให้ effective osmolality สูงขึ้น เช่น glucose, mannitol, sucrose, glycine, intravenous radiocontrast media และ low molecular weight dextran จึงทำให้น้ำเคลื่อนที่ออกมาจาก intracellular compartment มาใน extracellular compartment เกิด dilutional hyponatremia
Hypotonic hyponatremia เป็นประเภทที่พบบ่อยที่สุด จะมี serum osmolality <275 mOsm/kg H₂O โดยสาเหตุของ hypotonic hyponatremia สามารถจำแนกตามปริมาณ extracellular fluid (ECF) volume ได้เป็น 3 ประเภท (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 สาเหตุของ hypotonic hyponatremia จำแนกตาม extracellular fluid (ECF) volume

.
Syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD) เป็นสาเหตุของ hyponatremia ที่พบบ่อยที่สุด มีรายงานครั้งแรกตั้งแต่ในค.ศ. 1957 โดย Bartter และ Schwartz ซึ่งพบผู้ป่วย bronchogenic carcinoma จำนวน 2 รายที่มีปัญหา hyponatremia โดยต่อมาพบว่าสาเหตุเกิดจากการทำงานของ ADH ที่มากเกินไปซึ่งเกิดจาก non-physiologic stimuli การวินิจฉัย SIAD ดังแสดงในรูปที่ 2 โดยการวินิจฉัยจะต้องแยกสาเหตุที่เกิดจากโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน และผู้ป่วยต้องไม่มีโรคไตหรือความผิดปกติของต่อมไร้ท่อ SIAD เกิดจาก ADH ทำงานมากขึ้น ซึ่งอาจเกิดจาก ADH สูงขึ้น หรือ vasopressin receptor ทำงานมากกว่าปกติ ส่งผลให้มี water reabsorption มากขึ้น ปัสสาวะจึงมี inappropriate concentrated urine และส่งผลให้ ECF volume เพิ่มขึ้นเล็กน้อย จึงเกิด dilutional hyponatremia เมื่อ ECF volume เพิ่มขึ้น จะไปลดการทำงานของระบบ RAAS และเพิ่มการทำงานของ natriuretic peptide ส่งผลให้ urine Na สูงขึ้น สาเหตุของ SIAD ดังแสดงในรูปที่ 3

รูปที่ 2 การวินิจฉัย SIAD

รูปที่ 3 สาเหตุของ SIAD

.
การรักษา SIAD มีจุดประสงค์เพื่อลดอาการของภาวะ hyponatremia และป้องกันการลดลงของระดับ serum Na โดยไม่ควรเพิ่มระดับ serum Na เร็วมากกว่า 8 – 12 mmol/L ใน 24 ชั่วโมง หรือน้อยกว่า 15 – 25 mmol/L ใน 48 ชั่วโมง ในกรณี acute severe hyponatremia หรือมีอาการ hyponatremic encephalopathy จะให้การรักษาด้วย 3% NaCl ดังแสดงในรูปที่ 4รูปที่ 4 แนวทางการรักษา symptomatic hyponatremia

.
ในกรณีไม่มีอาการ จะให้การรักษาสาเหตุที่ทำให้เกิด SIAD เช่น หยุดยาที่ส่งผลการหลั่ง ADH รักษาโรคที่เป็นสาเหตุ ร่วมกับ

Fluid restriction โดย fluid restriction เป็นการรักษาลำดับแรกของภาวะ chronic SIAD การจำกัดน้ำ มักจำกัดน้อยกว่า 600 mL/m²/day ในเด็ก หรือ 0.8 – 1 ลิตร ในผู้ใหญ่ กล่าวคือ น้อยกว่า insensible loss + free water excess แต่อาจไม่สามารถทำได้ในผู้ป่วยที่มีข้อจำกัดในการจำกัดน้ำ และอาจไม่ได้ผลในผู้ป่วยที่มี urine Na สูงมาก ๆ
Loop diuretic จะทำให้ปัสสาวะเจือจาง และเพิ่มการขับ free water
Oral urea หรือ oral sodium จะเพิ่ม renal solute load ทำให้เกิด osmotic diuresis
ยา vaptans ซึ่งออกฤทธิ์เป็น V2 receptor antagonist มีการนำมาใช้รักษา SIAD ในผู้ใหญ่ โดย Tolvaptan และ Conivaptan ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา ในการรักษา euvolemic และ hypervolemic hyponatremia ในผู้ใหญ่ แต่ไม่ใช้รักษา hyponatremic encephalopathy เนื่องจากผลการรักษาไม่แน่นอน ยามีผลข้างเคียงที่สำคัญ เช่น hepatotoxicity, increase thirst, polyuria, dry mouth และ ต้องระวัง drug interaction เนื่องจาก vaptans ยับยั้งการทำงานของ cytochrome P450 ยา vaptans ยังไม่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยเด็ก แต่มีการรายงานการใช้ยา vaptans ในผู้ป่วยเด็กหลายรายงาน ซึ่งพบว่าสามารถเพิ่มระดับ serum Na ได้

Hypothyroidism เป็นสาเหตุของ hyponatremia ที่พบน้อยมาก โดยเมื่อ TSH เพิ่มทุก 10 mU/L จะทำให้ serum Na ลดลง 0.14 mmol/L โดยกลไกของ hyponatremia ใน hypothyroidism ไม่ทราบชัดเจน เชื่อว่า เกิดจากภาวะ myxedema โดยมีการลด cardiac output ส่งผลให้ ADH secretion เพิ่มขึ้น ร่วมกับ hypothyroidism ทำให้ GFR ลดลง ภาวะนี้รักษาโดยการให้ยา levo-thyroxine

Cortisol deficiency ภาวะ hyponatremia เกิดขึ้นเนื่องจากการขาด cortisol จะกระตุ้นการหลั่ง corticotropin-releasing hormone (CRH) ซึ่งเป็น ADH secretagogue ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ ADH ร่วมกับภาวะ cortisol deficiency พบการลดลงของ systemic blood pressure และ cardiac output การรักษา cortisol deficiency จะให้ corticosteroid replacement

Cerebral salt wasting syndrome (CSW) จัดอยู่ใน hypovolemic hyponatremia อาจเรียก syndrome of inappropriate natriuresis เกิดจากการเพิ่มขึ้นของ natriuretic peptide ส่งผลให้มี natriuresis ทำให้เกิดภาวะ hypovolemia ซึ่งไปกระตุ้นให้มีการทำงานของ ADH และ RAAS เพิ่มขึ้น แต่ natriuretic peptide เองจะยับยั้งการทำงานของ ADH และ RAAS ดังนั้นผู้ป่วยมักจะมีภาวะ hypovolemia แต่อาการแสดงของ volume depletion อาจไม่ชัดเจน ทำให้ต้องวินิจฉัยแยกโรคจาก SIAD เนื่องจากทั้ง 2 ภาวะจะพบ ADH สูงขึ้นและมี urine sodium สูง ภาวะ CSW จะพบในโรคทางระบบประสาท เช่น subarachnoid hemorrhage ความแตกต่างของ SIAD และ CSW ดังแสดงในรูปที่ 5 การรักษาประกอบด้วยการให้ fluid และ salt replacement

รูปที่ 5 ความแตกต่างของ SIAD และ CSW

.
Mineralocorticoids deficiency and resistance จัดอยู่ใน hypovolemic hyponatremia เกิดจากการขาด aldosterone หรือ aldosterone ทำงานได้น้อยลง ผู้ป่วยจะมี renal salt wasting ทำให้เกิด volume depletion ร่างกายจะตอบสนองโดยการเพิ่ม ADH พบ hyponatremia ร่วมกับ hyperkalemia การรักษาขึ้นกับสาเหตุ เช่น การให้ mineralocorticoid replacement กรณีขาด mineralocorticoids

เอกสารอ้างอิง

Cuesta M, Thompson CJ. The syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;30(2):175-87.
Hoorn EJ, Zietse R. Diagnosis and Treatment of Hyponatremia: Compilation of the Guidelines. J Am Soc Nephrol. 2017 May;28(5):1340–1349.
Knepper MA, Kwon TH, Nielsen S. Molecular Physiology of Water Balance. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):196.
Moritz ML. Syndrome of Inappropriate Antidiuresis. Pediatr Clin North Am. 2019 Feb;66(1):209-226.
Nagler EV, Vanmassenhove J, van der Veer SN, Nistor I, Van Biesen W, Webster AC, et al. Diagnosis and treatment of hyponatremia: a systematic review of clinical practice guidelines and consensus statements. BMC Med. 2014 Dec 11;12:1.
Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, Annane D, Ball S, Bichet D, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Eur J Endocrinol. 2014 Feb 25;170(3):G1-47.