An Emerging Therapeutic Alternative for Statin-Intolerant Patients

นพ. กรกฎ โตวชิราภรณ์
ศูนย์โรคหัวใจสมเด็จพระบรมราชินีนาถ
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

ปัจจุบันโรคหลอดเลือดและหัวใจ (Atherosclerotic Cardiovascular Disease – ASCVD) ยังคงเป็นสาเหตุสำคัญของ morbidity and mortality ทั้งในประเทศไทยและทั่วโลก ซึ่งการใช้ยาลดระดับไขมันกลุ่ม statin ขนาดสูง (high potency statin) ที่มีประสิทธิภาพในการลดระดับไขมัน LDL cholesterol (LDL-C) ได้อย่างน้อย 50% จากระดับตั้งต้น ถือการรักษาหลักสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่อย่างไรก็ตาม มีผู้ป่วยส่วนน้อยเท่านั้นที่ได้รับการรักษาด้วย statin เพียงอย่างเดียว (single statin therapy) แล้วสามารถควบคุมระดับ LDL-C ให้เป็นไปตามระดับตามเป้าหมายที่กำหนด (achieve LDL target) นอกจากนี้ ยังมีผู้ป่วยส่วนหนึ่ง ประสบปัญหาเรื่องการไม่สามารถทนต่อการใช้ statin (statin-intolerant patients) ทำให้ไม่สามารถใช้ high potency statin ได้ จึงจำเป็นต้องลดขนาดของ statin ลง เหลือเป็น statin ขนาดสูงสุด เท่าที่ผู้ป่วยรายนั้นจะสามารถทนต่อผลข้างเคียงได้ (maximum tolerated statin) แต่อย่างไรก็ตาม พบว่า ผู้ป่วยบางรายอาจไม่สามารถทนต่อการใช้ statin ได้เลย

ซึ่ง bempedoic acid (BA) ในปัจจุบัน เป็นยาที่มีบทบาทเพิ่มขึ้น สำหรับใช้ในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว ทั้งในกลุ่มที่ไม่สามารถ achieve LDL target ด้วย single statin therapy และกลุ่ม statin-intolerant patients

กลไกการออกฤทธิ์

BA เป็น prodrug ที่ต้องถูกเปลี่ยนเป็น active form คือ bempedoyl-CoA ผ่านเอนไซม์ ACSVL1 (very-long-chain acyl-CoA synthetase-1) ซึ่งมีอยู่เฉพาะในตับ และไม่พบเอนไซม์ชนิดนี้ในกล้ามเนื้อ จึงลดโอกาสการเกิดอาการปวดกล้ามเนื้อจากการใช้ยา BA

โดย BA ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ ATP citrate lyase (ACL) ซึ่งอยู่ upstream ของเอนไซม์ HMG-CoA reductase (HMGR) ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ยากลุ่ม statin ออกฤทธิ์ ส่งผลให้การสังเคราะห์คอเลสเตอรอล (cholesterol synthesis) ในตับลดลง ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ LDL receptor (LDL receptor upregulation) เพื่อดึง LDL-C ออกจากกระแสเลือด

อย่างไรก็ตาม BA ยังยับยั้งเอนไซม์ organic anion transporter 2 (OAT2) ส่งผลให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระดับ serum uric acid และ serum creatinine ได้

การศึกษาทางคลินิกที่สำคัญ

มีการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญของ BA ที่ทำการศึกษาทั้งในรูปแบบ การป้องกันการเกิด major adverse cardiac events (MACEs) แบบปฐมภูมิ (primary prevention) และ แบบทุติยภูมิ (secondary prevention) ซึ่งผลจากการศึกษา สามารถแสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพในการลดระดับ LDL-C ของยา BA ทั้งในบทบาท add-on statin therapy และใช้กับกลุ่ม statin-intolerant patients ดังแสดงในตารางที่ 1 นอกจากนี้พบว่ามีรายงานอุบัติการณ์ของ การเกิด gout เพิ่มขึ้น ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับยา BA เช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นของระดับ serum uric acid และ serum creatinine

ตารางที่ 1 สรุปผลการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญของ bempedoic acidApoB, apolipoprotein B; ASCVD; Atherosclerotic Cardiovascular Disease; BA, bempedoic acid; CV, cardiovascular; HeFH, Heterozygous Familial Hypercholesterolemia; hsCRP, high-sensitivity C-reactive protein; LDL-C, LDL cholesterol; LLT; lipid-lowering therapy; MACE, major adverse cardiac events; MI, myocardial infarction; non-HDL; non–high-density lipoprotein cholesterol; RCTs, randomized controlled trials; TC, total cholesterol

การใช้ยา bempedoic acid

ยา BA มีขนาดเดียว คือ 180 mg ซึ่งยามี 2 ขนาน คือ BA 180 mg เม็ดเดี่ยว และเป็นรูปแบบ fixed-dose combination (FDC) ร่วมกับ ezetimibe 10 mg โดยใช้ยาวันละ 1 ครั้ง ไม่ต้องปรับขนาดยา สามารถรับประทานในช่วงเวลาใดก็ได้ รวมถึง ก่อนหรือหลังอาหารก็ได้เช่นกัน

ข้อควรระวัง

ห้ามใช้ในหญิงตั้งครรภ์ และให้นมบุตร
ห้ามใช้ร่วมกับ simvastatin ขนาดตั้งแต่ 40 มิลลิกรัม
ห้ามใช้ FDC ของ BA ร่วมกับ ezetimibe ในผู้ป่วยตับแข็ง ระดับ Child-Pugh B หรือ C
ยังไม่มีข้อมูลในการใช้ในผู้ป่วยไตวายเรื้อรั้งตั้งแต่ระยะ 4 ขึ้นไป

Clinical practice guidelines

2025 ACC/AHA ACS guidelines ระบุว่าควรให้ non-statin LDL-lowering therapy (ezetimibe, PCSK9 inhibitors, และ/หรือ bempedoic acid ในกลุ่ม statin-intolerant patients (class I recommendation) และพิจารณาให้ non-statin LDL-lowering therapy ในผู้ป่วย ACS ที่ได้ maximum tolerated statin แล้ว ยังมีระดับ LDL-C 55-69 mg/dL (class IIa recommendation)

2025 ESC/EAS dyslipidemia guidelines ระบุว่าควรให้ non-statin LDL-lowering therapy ในกลุ่ม statin-intolerant patients (class I recommendation) และพิจารณาใช้ BA อย่างเดียว หรือใช้ร่วมกับ ezetimibe ในกลุ่มที่ได้รับ maximum tolerated statin แล้ว ยังไม่ได้ LDL-C ในระดับเป้าหมาย (class IIa recommendation)

สำหรับการเบิกจ่ายยา BA ของประเทศไทย สามารถเบิกจ่าย BA ร่วมกับ ezetimibe ในรูปแบบ FDC ดังต่อไปนี้

ผู้ป่วยที่ยังไม่เกิด ASCVD และเป็นเบาหวานที่มีความเสี่ยงสูง หรือเป็น familial hypercholesterolemia (FH) เมื่อให้การรักษาด้วย statin ร่วมกับ ezetimibe ครบ 3 เดือน แล้วยังไม่ได้ระดับ LDL-C เป้าหมาย
ผู้ป่วยป่วยที่เกิด ASCVD แล้ว ที่ใช้ statin ร่วมกับ ezetimibe อย่างน้อย 6 สัปดาห์ ในกลุ่มผู้ป่วยความเสี่ยงสูงมาก หรือ ใช้ statin ร่วมกับ ezetimibe อย่างน้อย 12 สัปดาห์ ในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงสูง แล้วยังไม่ได้ LDL-C เป้าหมาย
ผู้ป่วยที่ต้องใช้ยา ezetimibe แต่ไม่สามารถทนต่อผลข้างเคียงของ ezetimibe ได้ สามารถใช้ BA ได้

สรุป

BA เป็นยากลุ่ม non-statin LDL-lowering therapy ที่มีการศึกษาทางคลินิกว่ามีประสิทธิภาพในการลดระดับ LDL-C และลดอุบัติการณ์การเกิด MACEs ทั้งในแง่ add-on statin therapy หรือในกลุ่ม statin-intolerant patients และสามารถใช้ได้ทั้งใน primary และ secondary prevention ทั้งนี้อาจต้องระมัดระวังการใช้ยา BA ในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นโรค gout หรือมีระดับ uric acid สูงอยู่เดิม

เอกสารอ้างอิง