รศ. ดร. พญ. ทวิติยา สุจริตรักษ์
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
สรุปการประชุมใหญ่ประจำปี 2569 ครั้งที่ 30 สมาคมโรคติดเชื้อในเด็กแห่งประเทศไทย วันที่ 10 พฤษภาคม 2569
ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ปัญหาการดื้อยาต้านจุลชีพ (antimicrobial resistance) ได้ทวีความรุนแรงขึ้นอย่างมาก โดยเฉพาะการเพิ่มขึ้นของเชื้อแบคทีเรียดื้อยาหลายชนิด เช่น เชื้อ Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE) และ Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE) ซึ่งถือเป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อในโรงพยาบาล (healthcare-associated infections) และสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ความสามารถของเชื้อเหล่านี้ในการพัฒนากลไกการดื้อยาที่ซับซ้อนและสามารถถ่ายทอดยีนดื้อยาระหว่างกันได้ ส่งผลให้ตัวเลือกของยาต้านจุลชีพในการรักษามีจำกัดและประสิทธิภาพลดลงอย่างต่อเนื่อง ด้วยเหตุนี้การพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการเพิ่มทางเลือกในการรักษา เพื่อให้ผลลัพธ์ทางคลินิกดีขึ้น และชะลอการแพร่กระจายของเชื้อดื้อยา บทความนี้จึงได้ทบทวนยาต้านจุลชีพชนิดใหม่ที่มีบทบาทในการรักษาเชื้อ VRE และ CRE ในเวชปฏิบัติปัจจุบัน รวมถึงแนวโน้มและทิศทางของการพัฒนายาชนิดใหม่ ๆ ในอนาคต เพื่อรับมือกับความท้าทายดังกล่าวอย่างมีประสิทธิภาพ
เชื้อ Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE)
บทนำและระบาดวิทยา
เชื้อแบคทีเรียในกลุ่ม Enterococcus โดยเฉพาะสายพันธุ์ Enterococcus faecium และ Enterococcus faecalis ได้ทวีความสำคัญขึ้นอย่างมากในฐานะเชื้อก่อโรคในโรงพยาบาลทั่วโลก แม้ว่าโดยธรรมชาติแล้วเชื้อเหล่านี้จะเป็นส่วนหนึ่งของจุลชีพประจำถิ่นในระบบทางเดินอาหารของมนุษย์และสัตว์ แต่ด้วยความสามารถในการปรับตัวให้อยู่รอดในสภาวะแวดล้อมที่รุนแรง รวมถึงศักยภาพในการสะสมและถ่ายทอดยีนดื้อยา ทำให้เชื้อแบคทีเรียกลุ่มนี้เปลี่ยนบทบาทจากเชื้อที่ไม่ก่อโรคไปสู่เชื้อก่อโรคสำคัญ โดยเฉพาะในผู้ป่วยวิกฤตและผู้ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง
การอุบัติขึ้นของเชื้อ Enterococcus ที่ดื้อต่อยา vancomycin หรือที่เรียกว่า Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE) ได้กลายเป็นวิกฤตทางสาธารณสุขระดับโลก เนื่องจากข้อจำกัดในการรักษาและผลลัพธ์ทางคลินิกที่รุนแรง โดยข้อมูลระบาดวิทยาปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า E-faecium เป็นสายพันธุ์ที่พบการดื้อยา vancomycin ได้บ่อยที่สุด การติดเชื้อ VRE โดยเฉพาะในกระแสเลือดมีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่สูง นอกจากนี้ยังส่งผลให้ระยะเวลาการรักษาพยาบาลในโรงพยาบาลยาวนานขึ้น และเพิ่มภาระค่าใช้จ่ายด้านสาธารณสุขอย่างมีนัยสำคัญ ด้วยเหตุนี้ องค์การอนามัยโลก (World Health Organization, WHO) ได้จัดให้เชื้อแบคทีเรียกลุ่ม VRE เป็นหนึ่งในเชื้อดื้อยาที่มีความสำคัญในระดับสูง (high group) และต้องการการเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด สถานการณ์ดังกล่าวสะท้อนถึงความจำเป็นเร่งด่วนในการพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและควบคุมการติดเชื้อ รวมถึงลดผลกระทบต่อระบบสาธารณสุขในระยะยาว
พยาธิสภาพและกลไกการดื้อยา
ความสามารถของเชื้อ VRE ในการดื้อยา vancomycin นับเป็นหนึ่งในกลไกการดื้อยาที่มีความซับซ้อนและมีประสิทธิภาพสูง โดยกลไกหลัก คือ การดัดแปลงเป้าหมายของยา (target modification) ด้วยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของผนังเซลล์แบคทีเรีย (peptidoglycan) จาก D-alanyI-D-alanine (D-Ala-D-Ala) ไปเป็น D-alanyl-D-lactate (D-Ala-D-Lac) หรือ D-alanyI-D-serine (D-Ala-D-Ser) การเปลี่ยนแปลงนี้ทำให้ความสามารถของยา vancomycin ในการจับกับเป้าหมายลดลงอย่างมาก ส่งผลให้สูญเสียประสิทธิภาพในการยังยั้งเชื้ออย่างมีนัยสำคัญ สำหรับยีนที่ควบคุมการดื้อยาที่มีความสำคัญทางคลินิกของเชื้อกลุ่ม VRE ได้แก่ VanA, VanB และ VanC โดยยีน YanA เป็นชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดและมีความสำคัญสูง เนื่องจากก่อให้เกิดการดื้อยาในระดับสูงต่อทั้ง vancomycin และ teicoplanin และมักถ่ายทอดผ่าน plasmid ซึ่งเอื้อต่อการแพร่กระจายของยืนดื้อยาไปยังแบคทีเรียชนิดอื่น ในขณะที่ VanB ทำให้เกิดการดื้อ vancomycin ในระดับที่แปรผัน แต่ยังคงไวต่อ teicoplanin ส่วน VanC เป็นลักษณะการดื้อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic resistance) ที่พบในสายพันธุ์ เช่น E. gallinarum และ E. casseliflavus ซึ่งโดยทั่วไปมีความรุนแรงทางคลินิกน้อยกว่า
ทั้งนี้ โดยทั่วไปเชื้อ E. faecalis มักยังคงไวต่อยากลุ่ม ß-lactams ในขณะที่ E. Faecium มักมีการดื้อยาจุลชีพหลายชนิดและเป็นสาเหตุหลักของการติดเชื้อ YRE ที่มีความรุนแรง
ลักษณะอาการทางคลินิก
เชื้อกลุ่ม Enterococcus สามารถก่อให้เกิดการติดเชื้อได้หลากหลายรูปแบบ โดยความรุนแรงและลักษณะอาการขึ้นอยู่กับตำแหน่งของการติดเชื้อและปัจจัยพื้นฐานของผู้ป่วยการติดเชื้อที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (urinary tract infection) ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับการใส่สายสวนปัสสาวะหรือหัตถการทางระบบทางเดินปัสสาวะ อย่างไรก็ตาม ควรระมัดระวังในการวินิจฉัย เนื่องจากหลายกรณีอาจเป็นเพียงภาวะการมีเชื้อโดยไม่ก่อโรค (colonization) โดยไม่มีอาการ นอกจากนั้นเชื้อ VRE ยังเป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อในกระเเสเลือด (bacteremia) ซึ่งมักเกิดในผู้ป่วยที่มีสายสานหลอดเลือดหรือสายสวนปัสสาวะ และมีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่สูง นอกจากนี้เชื้อ VRE ยังพบเป็นสาเหตุของการติดเชื้อในช่องท้อง (intrabdominal infection) และอุ้งเชิงกราน (pelvic infection) เช่น ฝีในช่องท้องและเยี่อบุช่องท้องอักเสบ และสามารถก่อให้เกิดเยื่อบุหัวใจอักเสบ (infective endocarditis) ได้อีกด้วย
การประเมินและการวินิจฉัย
การดูแลรักษาผู้ป่วยที่สงสัยติดเชื้อ VRE ต้องมีการประเมินทางคลินิกอย่างเป็นระบบโดยหลักการสำคัญที่สุดคือ การแยกระหว่างภาวะการมีเชื้อโดยไม่ก่อโรค (colonization) และการติดเชื้อที่แท้จริง (true infection) เนื่องจากการตรวจพบเชื้อ VRE โดยเฉพาะจากตัวอย่างปัสสาวะหรืออุจจาระ อาจเป็นเพียงการตั้งถิ่นฐานของเชื้อในร่างกายโดยไม่ก่อให้เกิดอาการ ดังนั้นการให้ยาต้านจุลชีพในกรณีดังกล่าวไม่มีประโยชน์ทางคลินิก และยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเชื้อดื้อยาและผลข้างเคียงจากยาอีกด้วย
การวินิจฉัยการติดเชื้อ VRE ควรอาศัยข้อมูลทางคลินิก เช่น อาการและสัญญาณของการติดเชื้อ ร่วมกับผลทางห้องปฏิบัติการ โดยการส่งตรวจเพาะเชื้อจากตำแหน่งที่สงสัยก่อนเริ่มยาต้านจุลชีพ เนื่องจากช่วยระบุชนิดของเชื้อและความไวต่อยา เพื่อให้สามารถปรับการรักษาให้เหมาะสม (targetred therapy) ได้ในภายหลัง นอกจากนี้การเลือกใช้ยาด้านจุลชีพควรคำนึงถึงตำแหน่งของการติดเชื้อ ความรุนแรงของโรค ภาวะพื้นฐานของผู้ป่วย และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) และเภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics) ของยา เช่น ความสามารถในการกระจายเข้าสู่เนื้อเยื่อ ระดับยาในกระแสเลือด และความสามารถในการออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อเพิ่มเติมด้วย สำหรับผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ VRE ชนิดรุนแรง เช่น ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดหรือเยื่อบุหัวใจอักเสบ การเริ่มยาที่มีฤทธิ์ครอบคลุม VRE อย่างรวดเร็วมีความสำคัญอย่างยิ่ง เนื่องจากการให้ยาต้านจุลชีพที่เหมาะสมล่าช้า มีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ
ในกรณีที่เชื้อ VRE ยังคงมีความไวต่อยากลุ่มเบต้าแลคแทม (ß-lactam) โดยเฉพาะยา ampicillin การรักษาควรมุ่งเน้นการใช้ยานี้เป็นหลัก เนื่องจากมีประสิทธิภาพดีและมีความปลอดภัยสูง
- การติดเชื้อในระบทางเดินปัสสาวะที่ไม่ซับซ้อน แนะนำให้ใช้ยา ampicillin ขนาดสูงทางหลอดเลือดดำ แต่หากเชื้อดื้อต่อยา ampicillin อาจเลือกใช้ยา nitrofurantoin หรือ fosfomycin ได้ เนื่องจากเป็นยาที่มีความเข้มข้นสูงในปัสสาวะและเหมาะสมสำหรับการติดเชื้อเฉพาะที่
- ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด การใช้ยา ampicillin แบบเดี่ยวสามารถใช้ได้ในบางกรณี อย่างไรก็ตาม เนื่องจากยา ampicillin มีฤทธิ์เพียงยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อ (bacteriostatic) ต่อ Enterococcus การเพิ่มยากลุ่ม aminoglycosides เช่น gentamicin มักถูกนำมาใช้เพื่อเสริมฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อ (bactericidal synergy) สำหรับอีกทางเลือกหนึ่ง คือ การใช้ยา ampicillin ร่วมกับ ceftriaxone ซึ่งมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกัน แต่มีความเป็นพิษต่อไตน้อยกว่า
- ยา linezolid ซึ่งเป็นยากลุ่ม oxazolidinone ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนของแบคทีเรีย สามารถให้ได้ทั้งรูปแบบรับประทานหรือฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ข้อดีของยา linezolid คือ มีการดูดซึมทางผ่านทางเดินอาหารเข้าสู่กระแสเลือดสูงเกือบร้อยละ 100 ทำให้สามารถเปลี่ยนจากยาฉีดเป็นยารับประทานได้อย่างมีประสิทธิภาพ แม้ว่ายาชนิดนี้จะมีฤทธิ์เพียงยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อ (bacteriostatic) แต่มีหลักฐานสนับสนุนการใช้เป็นยาหลักในการรักษาภาวะเยื่อบุหัวใจอักเสบ (infective endocarditis) จากเชื้อ VRE ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตามการใช้ยานี้ในระยะยาวควรระมัดระวังผลข้างเคียงของยา เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ โลหิตจาง เส้นประสาทอักเสบ และความเสี่ยงต่อ serotonin syndrome โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ได้รับยาที่มีฤทธิ์ต่อ serotonin อยู่ก่อนแล้ว
- ยา daptomycin (คำแนะนำนอกข้อบ่งชี้ [off-label use]) ซึ่งเป็นยากลุ่ม lipopeptide ที่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (bactericidal) ออกฤทธิ์ทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียผ่านกระบวนการ depolarization โดยแนะนำให้ใช้ในขนาดสูง (8 – 12 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน) เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาการติดเชื้อที่รุนแรง เช่น ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดและภาวะเยื่อบุหัวใจอักเสบ สำหรับกรณีที่เชื้อมีค่า minimum inhibitory concentration (MIC) สูง ต่อยา daptomycin หรือมีภาวะเชื้อคงอยู่ในกระแสเลือด (persistent bacteremia) อาจพิจารณาใช้ร่วมกับยากลุ่ม ß-lactam เช่น ampicillin หรือ ceftaroline เพื่อเพิ่มฤทธิ์เสริมกันในการกำจัดเชื้อผู้ป่วยที่ได้รับยาdaptomycin ควรได้รับการติดตามระดับ creatine kinase อย่างสม่ำเสมอ เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดกล้ามเนื้ออักเสบ (myopathy) และควรหลีกเลี่ยงการใช้ในกรณีติดเชื้อในปอด (pulmonary infection) เนื่องจากยาถูกยับยั้งโดยสาร surfactant
- ยา tigecycline และยา eravacycline เป็นยากลุ่ม glycylcycline และ tetracycline รุ่นใหม่ที่มีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกลุ่ม VRE และมีการกระจายเข้าสู่เนื้อเยื่อได้ดี จึงเหมาะสำหรับการรักษาภาวะติดเชื้อในช่องท้องที่ซับซ้อน (complicated intra-abdominal infections) อย่างไรก็ตาม ยาชนิดนี้ไม่เหมาะสำหรับภาวะการติดเชื้อในกระแสเลือด (bacteremia) เนื่องจากมีระดับยาในเลือดต่ำ
- ยา fosfomycin เป็นยาต้านจุลชีพที่มีบทบาทสำคัญในการรักษาการติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะจากเชื้อ VRE โดยเฉพาะในกรณีที่เป็นการติดเชื้อชนิดไม่ซับซ้อน เนื่องจากยามีการขับออกทางไตในระดับความเข้มข้นสูง และยังสามารถใช้ร่วมกับยาชนิดอื่นเพื่อเพิ่มฤทธิ์ในการฆ่าเชื้อในกรณีติดเชื้อรุนแรง
- ยา daptomycin ร่วมกับยากลุ่ม ß-lactams เช่น ampicillin, ceftaroline หรือ ertapenem เนื่องจากมีฤทธิ์เสริมกัน โดยยากลุ่ม ß-lactams จะช่วยเปลี่ยนแปลงโครงสร้างผนังเซลล์ ทำให้ยา daptomycin สามารถจับกับเยื่อหุ้มเซลล์ได้ดีขึ้น ซึ่งเรียกว่า “ see-saw effect”
- ยา daptomycin ร่วมกับ fosfomycin ซึ่งมีหลักฐานทางคลินิกสนับสนุนว่าสามารถเพิ่มอัตราการกำจัดเชื้อในกระแสเลือด และลดการเกิดการดื้อยาระหว่างการรักษา
- ยา linezolid ร่วมกับ fosfomycin ซึ่งในการศึกษา in vitro พบว่าการใช้ร่วมกันเสริมฤทธิ์ในการทำลาย biofilm ซึ่งมีความสำคัญในผู้ป่วยที่มีอุปกรณ์ทางการแพทย์ เช่น สายสวนหลอดเลือดดำ
ยาต้านจุลชีพใหม่และนวัตกรรมด้านการรักษา VRE ในอนาคต
แนวโน้มการรักษาเชื้อกลุ่ม VRE ในอนาคต มุ่งเน้นไปที่การออกแบบยาที่มีความจำเพาะต่อเชื้อสูง ลดผลกระทบต่อเชื้อจุลชีพประจำถิ่น และเพิ่มประสิทธิภาพในการกำจัดเชื้อดื้อยา ได้แก่
ยากลุ่ม lipoglycopeptides รุ่นใหม่ (long-acting agents) เช่น ยา oritavancin และ dalbavancin ซึ่งเป็นการพัฒนาต่อยอดจากโครงสร้างของ vancomycin โดยมีการปรับปรุงทั้งในด้านกลไกการออกฤทธิ์และคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ โดยเฉพาะยา oritavancin ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่ซับซ้อน (multimodal mechanisms) จึงมีประสิทธิภาพต่อเชื้อ VRE สายพันธุ์ที่มียีน VanA ซึ่งมักดื้อต่อยา glycopeptides แบบดั้งเดิม และยากลุ่มนี้จะมีครึ่งชีวิตที่ยาวนานมาก จึงอาจเป็นทางเลือกสำคัญในการรักษาแบบผู้ป่วยนอก (outpatient parenteral antimicrobial therapy) ในอนาคต
การใช้ไวรัสเพื่อกำจัดเชื้อแบคทีเรียอย่างจำเพาะ (bacteriophage therapy) ในปัจจุบันเป็นหนึ่งในแนวทางที่ได้รับความสนใจอย่างมาก แม้ยังอยู่ในระยะของการศึกษาและการทดลองทางคลินิก เนื่องจาก phages มีความจำเพาะสูง (high specificity) สามารถเลือดทำลายเฉพาะเชื้อเป้าหมายดดยไม่รบกวนเชื้อจุลชีพประจำถิ่นในร่างกาย และยังสามารถเพิ่มจำนวนได้เอง ณ บริเวณที่มีเชื้อเป้าหมาย จึงมีศักยภาพในการควบคุมการติดเชื้อที่ดื้อต่อยาหลายชนิด
การปรับสมดุลจุลชีพเพื่อกำจัดเชื้อ VRE (microbiome-targeted Interventions) เนื่องจากเชื้อ VRE มักอาศัยอยู่ในทางเดินอาหารในรูปแบบของ colonization หนี่งในแนวทางที่สำคัญคือ fecal microbiota transplantation (FMT) ซึ่งเป็นการถ่ายโอนจุลชีพจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีเข้าสู่ลำไส้ของผู้ป่วยเพื่อฟื้นฟูความหลากหลายของ microbiota และสร้างสภาวะแวดล้อมที่ไม่เอื้อต่อการเจริญเติบโตของเชื้อ VRE นอกจากนี้การใช้ probiotics สายพันธุ์จำเพาะ เพื่อปรับสมดุลจุลินทรีย์และขับไล่เชื้อ VRE จากการยึดเกาะผนังลำไส้ส่งผลให้ลดปริมาณเชื้อ VRE ในทางเดินอาหารได้
การใช้โมเลกุลเลียนแบบภูมิคุ้มกันธรรมชาติ (antimicrobial peptides) เป็นการพัฒนาเปปไทด์ต้านจุลชีพสังเคราะห์ที่มุ่งเป้าทำลายเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อดื้อยาโดยตรง ทำให้เชื้อแบคทีเรียพัฒนาการดื้อยาตามมาได้ยาก ปัจจุบันยังอยู่ในระยะการวิจัยก่อนคลินิกและระยะต้นของการวิจัยทางคลินิก
เชื้อ Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE)
บทนำและระบาดวิทยา
เชื้อ Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE) เป็นหนึ่งในปัญหาสำคัญด้านสาธารณสุขระดับโลกในยุคปัจจุบัน เนื่องจากมีความสามารถในการดื้อยาต้านจุลชีพหลายขนาน รวมถึงยากลุ่ม carbapenems ซึ่งถือเป็นยาหลักในการรักษาการติดเชื้อรุนแรงจากเชื้อแกรมลบที่ดื้อยา องค์การอนามัยโลก (WHO) ได้จัดให้เชื้อแบคทีเรียกลุ่ม CRE เป็นหนึ่งในเชื้อดื้อยาที่มีความสำคัญในระดับวิกฤต (critical group) และต้องการการเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด การติดเชื้อ CRE มีความสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่สูง ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลที่ยาวนานขึ้น และค่าใช้จ่ายทางการแพทย์ที่เพิ่มขึ้น นอกจากนั้นการเพิ่มขึ้นของเชื้อสะท้อนถึงวิกฤตของการดื้อยาต้านจุลชีพที่ทวีความรุนแรง ขณะที่การพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่ยังมีข้อจำกัด ส่งผลให้ทางเลือกในการรักษามีลดลงและมีความซับซ้อนมากยิ่งขึ้น ดังนั้นการทำความเข้าใจกลไกการดื้อยา การวินิจฉัยที่ถูกต้องและการใช้ยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสม จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมและลดผลกระทบจากเชื้อชนิดนี้
เชื้อ CRE โดยเฉพาะชนิดที่สร้างเอนไซม์ carbapenemases มีการกระจายอย่างกว้างขวางทั่วโลก โดยเชื้อ CRE ชนิดที่สร้างเอนไซม์ Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) เป็นชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด และได้กลายเป็นเชื้อประจำถิ่นในหลายประเทศ เช่น สหรัฐอเมริกา ยุโรปตอนใต้ และอิสราเอล สำหรับเชื้อ CRE ที่สร้างเอนไซม์ OXA-48-like พบได้บ่อยในตะวันออกกลาง แอฟริกาเหนือ และบางส่วนของยุโรป ส่วนเชื้อชนิดที่สร้างเอนไซม์ New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM) มีความชุกสูงในเอเชียใต้และแพร่กระจายไปยังภูมิภาคอื่น รวมถึงยุโรป เชื้อ CRE มักเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อในสถานพยาบาลผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ CRE มักเป็นผู้ที่มีประวัติการรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลานาน ได้รับยาต้านจุลชีพหลายชนิด หรือมีหัตถการทางการแพทย์ เช่น การใส่สายสวนหลอดเลือดหรือเครื่องช่วยหายใจ การควบคุมการติดเชื้ออย่างเข้มงวดและการเฝ้าระวังอย่างต่อเนื่องจึงเป็นหัวใจสำคัญในการป้องกันการระบาดของเชื้อ CRE ภายในสถานพยาบาล
เอนไซม์ carbapenemases เป็นกลไกสำคัญที่ทำให้เชื้อแบคทีเรียกลุ่ม Enterbacterales เกิดการดื้อยากลุ่มคาร์บาพีเนม (carbapenems) โดยสามารถจำแนกตาม Ambler classification เป็น 3 กลุ่มหลัก ตามโครงสร้างและกลไกการทำงาน ได้แก่ class A, class B และ class D ซึ่งแต่ละกลุ่มมีลักษณะเฉพาะและความสำคัญทางคลินิกแตกต่างกัน ดังนี้
- Class A carbapenemases เป็นกลุ่มที่พบได้บ่อย โดยมีเอนไซม์สำคัญ ได้แก่ Klebsiella pneumonia carbapenemase (KPC), imipenem-hydrolysing beta-lactamase (IMI), non-metallo carbapenemase of class A (NMC-A), Guyana extended-spectrum beta-lactamase (GES) และ Serratia marscescens enzyme (SME) เอนไซม์ในกลุ่มนี้มีกรคอะมิโน serine ที่ตำแหน่ง active site เอนไซม์ในกลุ่มนี้สามารถทำลายยากลุ่มคาร์บาพีเนมได้อย่างมีประสิทธิภาพและมักถูกยับยั้งบางส่วนด้วยยากลุ่ม beta-lactamase inhibitors รุ่นเดิม เช่นยา clavulanic acid และ tazobactam แต่ถูกยับยั้งได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยากลุ่ม beta-lactamase inhibitors รุ่นใหม่ เช่น ยา avibactam, relebactam และ vaborbactam
- Class B carbapenemases (metallo-beta-lactamases, MBLs) เอนไซม์ในกลุ่มนี้ต้องอาศัยไอออนสังกะสี (zinc) ในการทำงาน เอนไซม์สำคัญ ได้แก่ NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase), IMP (Imipenem-resistant Pseudomonas) และ VIM (Verona integron-encoded metallo-lactamase) เอนไซม์กลุ่มนี้สามารถย่อยสลายยากลุ่ม ß-lactam ได้เกือบทุกชนิด ยกเว้นยา aztreonam และไม่ถูกยับยั้งด้วยยากลุ่ม beta-lactamase inhibitors รุ่นเดิม เช่น ยา sulbactam, clavulanic acid และ tazobactam รวมถึงรุ่นใหม่ เช่น ยา avibactam, relebactam และ vaborbactam นอกจากนี้ ยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์มักอยู่บน plasmids หรือ mobile genetic elements ทำให้สามารถถ่ายทอดระหว่างแบคทีเรียได้อย่างรวดเร็ว
- Class D carbapenemases (OXA-type enzymes) เป็นกลุ่มของเอนไซม์ที่สามารถย่อยสลาย oxacillin และคาร์บาพีเนม โดยมี serine เป็นส่วนประกอบใน active site เช่นเดียวกับ class A อย่างไรก็ตาม เอนไซม์กลุ่มนี้มีความสามารถในการย่อยคาร์บาพีเนมและเพนิซิลลินต่ำกว่า และไม่สามารถย่อย extended-spectrum cephalosporins ได้ อีกทั้งยังไม่ถูกยับยั้งด้วย beta-lactamase inhibitors รุ่นเดิม เช่น clavulanic acid, tazobactam และ sulbactam แต่สามารถถูกยับยั้งได้ด้วย avibactam เอนไซม์ OXA-48 เป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มนี้ ทั้งนี้ ยีนในกลุ่ม OXA ยังมีความคล้ายคลึงกับยีน extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) ทำให้ยากต่อการแยกกลุ่มในการตรวจทางห้องปฏิบัติการ
ในกรณีของเชื้อ CRE ที่ไม่ได้สร้างเอนไซม์ carbapenamases การดื้อยามักเกิดจากการทำงานร่วมกันของ porin loss และ efflux pumps ซึ่งโดยลำพังมักไม่ก่อให้เกิดการดื้อยาระดับสูง แต่จะมีบทบาทเสริมเมื่อเกิดร่วมกับการสร้างเอนไซม์ carbapenemases
ลักษณะอาการทางคลินิก
การติดเชื้อ CRE สามารถเกิดขึ้นได้ในหลายระบบของร่างกาย เช่น ระบบทางเดินปัสสาวะ ปอด ช่องท้อง แผลผ่าตัด และการติดเชื้อในกระแสเลือด ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง มักมีประวัติได้รับยาต้านจุลชีพเป็นระยะเวลานานหรือได้รับยาหลายชนิด การมีอุปกรณ์ทางการแพทย์อยู่ใส่ในร่างกาย เช่น สายสวนปัสสาวะ สายสวนหลอดเลือด รวมถึงประวัติการเป็นพาหะหรือเคยติดเชื้อ CRE มาก่อน
การประเมินและการวินิจฉัย
การวินิจฉัยการติดเชื้อ CRE อาศัยการตรวจทางห้องปฏิบัติการทั้งแบบ phenotype และ molecular techniques การตรวจพื้นฐานเริ่มจากการเพาะเชื้อและระบุชนิดของแบคทีเรีย จากนั้นประเมินความไวต่อยาต้านจุลชีพด้วยวิธีทั่วไป เช่น disk diffusion, E-test หรือระบบอัตโนมัติรวมถึงการกำหนดค่า minimum inhibitory concentration (MIC) ของยาคาร์บาพีเนม เพื่อเปรียบเทียบกับค่า breakpoint ที่กำหนด อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ใช้เวลาหลายวันและไม่สามารถระบุกลไกการดื้อยาได้โดยตรง การตรวจทาง molecular เช่น polymerase chain reaction (PCR) หรือ multiplex PCR สามารถตรวจหายีนดื้อยาและระบุชนิดของเอนไซม์ carbapenemase ได้ภายในไม่กี่ชั่วโมง แต่ไม่สามารถบอกความไวต่อยาต้านจุลชีพได้โดยตรง และอาจไม่ครอบคลุมยีนดื้อยาทุกชนิด ดังนั้น ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรงหรือสงสัย CRE สูง ควรใช้การตรวจทาง phenotype ร่วมกับการตรวจทาง molecular เพื่อช่วยวินิจฉัยได้รวดเร็วและปรับการรักษาอย่างเหมาะสม
แนวทางการเลือกยาต้านจุลชีพเพื่อรักษาเชื้อ CRE
การรักษาการติดเชื้อ CRE มีความซับซ้อนและจำเป็นต้องอาศัยการประเมินอย่างรอบด้าน โดยพิจารณาจากตำแหน่งของการติดเชื้อ ชนิดของเชื้อ กลไกการดื้อยา และผลการทดสอบความไวต่อยาต้านจุลชีพเป็นสำคัญ โดยแนวทางล่าสุดจาก Infectious Diseases Society of America (IDSA) ปี ค.ศ. 2024 เน้นหลักการเลือกใช้ยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์จำเพาะต่อเชื้อ (targeted therapy) โดยอาศัยข้อมูล in vitro susceptibility เป็นหลักและหลีกเลี่ยงการใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน (combination therapy) โดยไม่จำเป็น เนื่องจากไม่ได้เพิ่มประสิทธิภาพ แต่เพิ่มความเสี่ยงต่ออาการไม่พึงประสงค์ โดยเฉพาะภาวะพิษต่อไต (nephrotoxicity)
ในปัจจุบันยากลุ่ม ß -lactam/ ß -lactamase inhibitors (BLBIs) รุ่นใหม่ เช่น ยา ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam และ imipenem-cilastatin-relebactam รวมถึงยา cefiderocol ซึ่งเป็น siderophore cephalosporin ถือเป็นยาหลักในการรักษาเชื้อกลุ่ม CRE เนื่องจากมีประสิทธิภาพและความปลอดภัยสูงกว่ายากลุ่มเดิม เช่น polymyxins ซึ่งปัจจุบันควรหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วย
- การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะชนิดไม่ซับซ้อน (uncomplicated cystitis) อาจพิจารณาใช้ยาที่มีความเข้มข้นในปัสสาวะสูง เช่น nitrofurantoin, trimethoprim-sulfamethoxazole หรือ fluoroquinolones หากเชื้อยังคงไวต่อยา นอกจากนี้อาจพิจารณาใช้ยาต้านจุลชีพทางเลือก เช่น aminoglycosides รวมถึงยา plazomicin แบบครั้งเดียว (single dose) หรือยา fosfomycin (สำหรับเชื้อ Escherichia coli เท่านั้น)
- การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะชนิดซับซ้อน (complicated urinary tract infection) หรือ pyelonephritis อาจพิจารณาใช้ยา trimethoprim-sulfamethoxazole หรือ fluoroquinolones ได้ หากเชื้อยังคงไวต่อยา แต่หากเชื้อดื้อยาหลายชนิด แนะนำให้ใช้ BLBI รุ่นใหม่ หรือ cefiderocol แทน
- การติดเชื้อนอกระบบทางเดินปัสสาวะ หากเชื้อไม่สร้างเอนไซม์ carbapenemases และยังคงไวต่อยา meropenem (เช่น ค่า MIC < = 1 มคก./มล.) สามารถใช้ยา meropenem แบบ extended infusion ได้ อย่างไรก็ตามหากพบการดื้อยา meropenem หรือเชื้อมีการสร้างเอนไซม์ carbapenemases ควรเลือกใช้ BLBLI รุ่นใหม่ หรือ cefiderocol แทน
- เชื้อสร้างเอนไซม์ KPC แนะนำให้เลือกใช้ยากลุ่ม BLBI รุ่นใหม่ ได้แก่ ยา ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam และ imipenem-cilastatin-relebactam เป็นต้น
- เชื้อสร้างเอนไซม์ MBL มักไม่ตอบสนองต่อยากลุ่ม BLBI รุ่นใหม่ จึงแนะนำให้ใช้ยา cefiderocol, ceftazidime-avibactam ร่วมกับ aztreonam หรือยา aztreonam-avibactam เป็นหลัก
- เชื้อสร้างเอนไซม์ OXA-48-like carbapenemase แนะนำให้เลือกใช้ยา ceftazidime-avibactam เป็นหลัก
สำหรับยาทางเลือกอื่น ๆ ได้แก่ ยา tigecycline และ eravacycline อาจพิจารณาใช้ในกรณีที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่ม ß -lactams ได้ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาเดี่ยวในภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดหรือการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ เนื่องจากระดับยาในเลือดและปัสสาวะไม่เพียงพอ นอกจากนี้ไม่แนะนำให้ใช้ยากลุ่ม polymyxins เช่น colistin เป็นทางเลือกหลัก เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อพิษต่อไตสูง และมีผลลัพธ์ทางคลินิกด้อยกว่ายารุ่นใหม่
ปัญหาการติดเชื้อ CRE โดยเฉพาะชนิดที่สร้างเอนไซม์ MBL ยังคงเป็นความท้าทายสำคัญในเวชปฏิบัติ เนื่องจากมีทางเลือกในการรักษาจำกัด ส่งผลให้มีการพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่อย่างต่อเนื่อง โดยเฉพาะกลุ่ม ß-lactamase inhibitors และ ß-lactam enhancers ซึ่งมีศักยภาพในการเพิ่มประสิทธิภาพของยากลุ่ม ß-lactam ได้แก่
- ยา taniborbactam เป็นยากลุ่ม ß-lactamase inhibitors ชนิด cyclic boronate ที่มีความสามารถในการยับยั้งเอนไซม์ carbapenemases ได้ครอบคลุมทั้ง class A, B และ D รวมถึง MBL ซึ่งป็นจุดเด่นเมื่อเทียบกับยารุ่นเดิม ปัจจุบันอยู่ระหว่างการพัฒนาในรูปแบบยาร่วม กับยา cefepime (cefepime-taniborbactam)
- ยา zidebactam เป็นยากลุ่มใหม่ในประเภท ß-lactam enhancer ซึ่งออกฤทธิ์เสริมกับยากลุ่ม ß-lactams ผ่าน 2 กลไก ได้แก่ การยับยั้งเอนไซม์ ß-lactamases และการจับกับ penicillin-binding proteins (PBP) หลายตำแหน่ง โดยเฉพาะ PBP2 ทำให้เพิ่มประสิทธิภาพของยาหลัก ยา zidebactam จัดอยู่ในกลุ่ม diazabicyclooctane ที่สามารถยับยั้งเอนไซม์ ß-lactamases ทั้ง class A และ C และมีความคงตัวต่อการถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ ß -lactamases class B เและ D ทำให้การใช้ยาชนิดนี้ร่วมกับ cefepime (cefepime-zidebactam) มีประสิทธิภาพที่ดีต่อเชื้อ CRE รวมถึงสายพันธุ์ที่สร้าง MBL ในการศึกษา in vitro ทั้งนี้ยา cefepime-zidebactam กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3
- ยา nacubactam เป็นยากลุ่ม ß -lactam enhancer ที่มีกลไกออกฤทธิ์ 2 ทาง โดยสามารถยับยั้งทั้ง PBP2 และเอนไซม์ ß -lactamases class A Iเละ C และบางส่วนของ class D ผลการศึกษาวิจัยทางคลินิกในระยะเริ่มต้นพบว่า การใช้ยาชนิดนี้ร่วมกับยา meropenem (meropenem- nacubactam) มีความปลอดภัย และมีข้อมูล in vitro ว่าสามารถเพิ่มฤทธิ์ของยา meropenem ในการกำจัดเชื้อ Klebsiella pneumoniae ที่สร้างเอนไซม์ KPC ได้ นอกจากนี้ การใช้ยาชนิดนี้ร่วมกับยา aztreonam (aztreumoniae-nacubactam) พบว่ามีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อที่สร้างเอนไซม์ MBL เช่น NDM และ VIM ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ทั้งนี้ยา cefepime-nacubactam และยา aztreonam-nacubactam กำลังอยู่ระหว่างการศึกมาวิจัยทางคลินิกระยะที่ 3 เพื่อการรักษาภาวะติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะชนิดซับซ้อน การติดเชื้อในช่องท้องชนิดซับซ้อน รวมถึงโรคปอดอักเสบที่เกิดในโรงพยาบาล และโรคปอดอักเสบจากการใช้เครื่องช่วยหายใจ
สรุป
การเพิ่มขึ้นของเชื้อดื้อยาที่มีความสำคัญทางคลินิก เช่น VRE และ CRE สะท้อนถึงวิกฤตของปัญหาการดื้อยาด้านจุลชีพในระดับโลก ซึ่งส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อผลลัพธ์ของผู้ป่วย ระบบสาธารณสุข และภาระค่าใช้จ่ายทางการแพทย์ โดยเชื้อทั้ง 2 ชนิด ดังกล่าวมีความสามารถในการดื้อยาหลายกลไก และมักเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อในสถานพยาบาล โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงสูง แม้ว่าในปัจจุบันจะมีความก้าวหน้าในการพัฒนายาต้านจุลชีพชนิดใหม่ แต่ยังคงมีข้อจำกัดทั้งในด้านการเข้าถึง ราคา และการเกิดเชื้อดื้อยาใหม่อย่างต่อเนื่อง ดังนั้นการจัดการปัญหาเชื้อดื้อยาทั้ง VRE และ CRE จำเป็นต้องอาศัยแนวทางแบบบูรณาการ ได้แก่ การวินิจฉัยที่รวดเร็วและแม่นยำ การเลือกใช้ยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสมตามหลักฐาน การดำเนินมาตรการควบคุมการติดเชื้ออย่างเข้มงวดและการส่งเสริมการใช้ยาต้านจุลชีพอย่างสมเหตุผล (antimicrobial stewardship) เพื่อชะลอการแพร่กระจายของเชื้อดื้อยา และคงประสิทธิภาพของยาต้านจุลชีพที่มีอยู่ในปัจจุบันในระยะยาว
