การจัดการผลข้างเคียงของยากดภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต ตอนที่ 1

รศ. ดร. นพ. ขจรศักดิ์ นพคุณ
หน่วยโรคไต ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

ยากดภูมิคุ้มกันสูตรที่นิยมใช้กันมากที่สุดในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตในประเทศไทยและสหรัฐอเมริกา ประกอบด้วย tacrolimus, mycophenolic acid และ prednisolone ^{[1, 2]} สำหรับอายุรแพทย์ทั่วไป หรืออายุรแพทย์โรคไตที่มิได้ดูแลผู้ป่วยปลูกถ่ายไตเป็นประจำ การมีความรู้เบื้องต้นในการจัดการผลข้างเคียงของยากดภูมิคุ้มกัน ย่อมส่งผลให้ผู้ป่วยได้รับการดูแลอย่างเหมาะสมทันท่วงที บทความนี้จะกล่าวถึงการจัดการผลข้างเคียงจากยากลุ่ม calcineurin inhibitor ซึ่งได้แก่ tacrolimus และ cyclosporine สำหรับการจัดการผลข้างเคียงจากยากลุ่ม mycophenolic acid และ mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor จะได้กล่าวในบทความถัดไป

ยากลุ่ม calcineurin inhibitor ออกฤทธิ์ยับยั้ง calcineurin ส่งผลให้เกิดการกระตุ้น calmodulin และยับยั้ง nuclear factor of activated T-cells (NFAT) ซึ่งจะส่งผลให้การสร้าง interleukin-2 ของ T-cells ลดลง และทำให้ T-cells ไม่ถูกกระตุ้น เป็นการป้องกันการปฏิเสธอวัยวะ (rejection) Thai Transplant Care 2025 ^[1] แนะนำอย่างยิ่งให้ใช้ tacrolimus, mycophenolic acid และ corticosteroid เป็นยากดภูมิคุ้มกันสูตรมาตรฐานสำหรับการปลูกถ่ายไต โดยอาจพิจารณาใช้ cyclosporine ทดแทน tacrolimus ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงจาก tacrolimus เช่น ผมร่วงหรือเบาหวานที่ควบคุมไม่ได้ และไม่จำเป็นต้องเปลี่ยน cyclosporine เป็น tacrolimus ในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตที่ได้รับยา cyclosporine มานานและมีอาการคงที่ กรณีที่เกิด thrombotic microangiopathy หรือ posterior reversible leukoencephalopathy syndrome และสงสัยว่าเกิดจาก tacrolimus หรือ cyclosporine แนะนำว่า ถ้าระดับยาในเลือดสูง ให้พิจารณาลดระดับยา แต่ถ้าระดับยาในเลือดอยู่ในเกณฑ์ อาจพิจารณาเปลี่ยนไปใช้ยากดภูมิคุ้มกันตัวอื่น คือเปลี่ยนจาก tacrolimus เป็น cyclosporine หรือ cyclosporine เป็น tacrolimus หรือเปลี่ยนเป็นยากลุ่มอื่นคือ mTOR inhibitor เลย

ยา tacrolimus และ cyclosporine เป็นพิษต่อไต (nephrotoxicity) โดยเฉพาะเมื่อระดับยาในเลือดสูง ซึ่งโดยทั่วไปจะวัดจากระดับยาที่ต่ำที่สุดก่อนทานยามื้อเช้า (trough concentration หรือ concentration at time 0, C0) อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยบางรายอาจเกิดผลข้างเคียงจาก tacrolimus หรือ cyclosporine แม้ระดับ C0 อยู่ในเกณฑ์ ซึ่งอธิบายจาก area under concentration-time curve (AUC) ของยาที่สูง เนื่องจาก C0 ไม่ได้สัมพันธ์กับ AUC เสมอไป เมื่อเปรียบเทียบกับ cyclosporine ยา tacrolimus ส่งผลให้เกิด glucose intolerance และ posttransplant diabetes mellitus มากกว่า ในขณะที่ผลข้างเคียงทางเมตาโบลิกอื่น ๆ ได้แก่ ความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง และยูริกในเลือดสูง พบได้บ่อยกว่าจาก cyclosporine (รูปที่ 1) ^{[3, 4]} ผลข้างเคียงทางระบบประสาท เช่น นอนไม่หลับ ปวดศีรษะ กระวนกระวาย มือสั่น (tremor) ไปจนถึง psychosis พบได้บ่อยจาก tacrolimus มากกว่า cyclosporine มาก ซึ่งอาการทางระบบประสาทเหล่านี้จะดีขึ้นเมื่อระดับ tacrolimus ในเลือดลดลง กลไกเชื่อว่าเกิดจาก tacrolimus ทำให้เกิดการแตกของ blood brain barrier ส่งผลให้เกิดภาวะสมองบวมน้ำและเกิดกระบวนการตาย (apoptosis) ของเซลล์สมอง ^{[4, 5]} และสามารถพบผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร เช่น อาการอืดท้อง และท้องเสีย จาก tacrolimus ได้มากกว่า cyclosporine เช่นกัน ซึ่งผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารนี้ แม้พบได้บ่อยกว่าจากยากลุ่ม mycophenolic acid ซึ่งเป็นกลุ่มยาที่ใช้ร่วมกับ tacrolimus บ่อย ดังนั้นหากผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารของผู้ป่วยไม่ดีขึ้นหลังการปรับยากลุ่ม mycophenolic acid ต้องระลึกไว้เสมอว่าผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารของผู้ป่วยนั้นอาจเกิดจาก tacrolimus ได้ด้วยเช่นกัน ทั้ง tacrolimus และ cyclosporine ส่งผลให้เกิดภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำและโพแทสเซียมในเลือดสูงได้พอ ๆ กัน ในขณะที่ผลต่อความสวยงาม cyclosporine จะเด่นทางด้านทำให้เกิดภาวะขนดก (hirsutism) และเหงือกบวม (gingival hyperplasia) ในขณะที่ tacrolimus จะเด่นทางด้านทำให้เกิดผมร่วง อย่างไรก็ตามพึงตระหนักไว้เสมอว่ายาลดความดันโลหิตกลุ่ม calcium channel blocker สามารถทำให้เหงือกบวมได้เช่นกันรูปที่ 1 ผลข้างเคียงที่สำคัญของยากลุ่ม calcineurin inhibitor

ระดับ tacrolimus และ cyclosporine ในเลือดมีความสัมพันธ์อย่างมากกับการเกิดผลข้างเคียง ยากลุ่มนี้จัดเป็น narrow therapeutic drug จึงมีความจำเป็นอย่างมากที่ต้องตรวจระดับยาในเลือด Thai Transplant Care 2025 ^[1] แนะนำอย่างยิ่งให้ตรวจติดตามระดับ tacrolimus และ cyclosporine ในระยะแรกหลังปลูกถ่ายไต โดยติดตามอย่างใกล้ชิดอย่างน้อยทุก 2-3 วัน จนกว่าจะได้ระดับเป้าหมาย หลังจากนั้นควรติดตามอย่างน้อยทุก 3-6 เดือน และควรติดตามระดับยาเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงสูตรยา ขนาดยา หรือมีภาวะที่ส่งผลต่อระดับยา เมื่อมีการทำงานลดลงของไตปลูกถ่าย เมื่อเกิดภาวะ rejection และเมื่อสงสัยว่าเกิดผลข้างเคียงหรือภาวะพิษจากยา โดยแนะนำอย่างยิ่งให้ตรวจ tacrolimus C0 และตรวจ cyclosporine C0 หรือตรวจระดับ cyclosporine หลังรับประทานยา 2 ชั่วโมง (2-hour post-dose level, C2) และอาจพิจารณาตรวจ AUC ของ tacrolimus หรือ cyclosporine ในกรณีสงสัยว่าเกิดภาวะ rejection หรือพิษจากยาโดยที่ C0 อยู่ในระดับเป้าหมาย เกณฑ์ระดับยากดภูมิคุ้มกันที่ Thai Transplant Care 2025 ^[1] แนะนำตามระยะเวลาหลังการปลูกถ่ายไต แสดงดังรูปที่ 2รูปที่ 2 ระดับยากดภูมิคุ้มกันที่แนะนำ ตามคำแนะนำของ Thai Transplant Care 2025

ยา tacrolimus และ cyclosporine ถูกทำลายโดยเอนไซม์ cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) ยาที่มีฤทธิ์กระตุ้น CYP3A4/5 เช่น rifampicin, barbiturates, carbamazepine และ phenytoin จึงส่งผลให้ระดับ tacrolimus และ cyclosporine ในเลือดลดลง เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด rejection ในขณะที่ยาหรือสารที่มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP3A4/5 เช่น erythromycin, clarithromycin, verapamil, diltiazem, ยากลุ่ม azoles (เช่น fluconazole, ketoconazole, itraconazole), ritonavir, น้ำ grape fruit และกัญชา (cannabis) จะส่งผลให้ระดับ tacrolimus และ cyclosporine ในเลือดเพิ่มขึ้น ทำให้เกิดผลข้างเคียงได้ ในทางตรงกันข้าม cyclosporine มีผลเพิ่มระดับยา simvastatin อย่างมีนัยสำคัญ จึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ simvastatin ร่วมกับ cyclosporine เนื่องจากอาจทำให้เกิดพิษจาก simvastatin ได้ การใช้ tacrolimus และ cyclosporine ร่วมกับยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP3A4/5 ในทางหนึ่งอาจทำให้เกิดพิษจาก tacrolimus และ cyclosporine เนื่องจากระดับ tacrolimus และ cyclosporine ในเลือดเพิ่มขึ้น แต่ถ้านำมาใช้อย่างเหมาะสมจะส่งผลให้ลดขนาดยา tacrolimus และ cyclosporine ลงได้ ซึ่งเป็นการช่วยประหยัดค่าใช้จ่ายให้แก่ผู้ป่วย กลุ่มของผู้เขียนทำการศึกษาพบว่า สามารถทำนายการเพิ่มขึ้นของระดับ tacrolimus ในเลือดได้ ด้วยการใช้ fluconazole และ verapamil ในขนาดต่าง ๆ ^[6] ในประเด็นเพื่อการประหยัดค่ายานี้ Thai Transplant Care 2025 ^[1] จึงแนะนำอาจใช้ verapamil หรือ diltiazem ร่วมกับ tacrolimus หรือ cyclosporine เพื่อช่วยให้สามารถลดขนาด tacrolimus หรือ cyclosporine ลงได้ประมาณร้อยละ 20–50 และแนะนำอาจใช้ยากลุ่ม azoles เช่น fluconazole หรือ ketoconazole ร่วมกับ tacrolimus หรือ cyclosporine เพื่อช่วยให้สามารถลดขนาด tacrolimus หรือ cyclosporine ลงได้ประมาณร้อยละ 50 แต่ไม่แนะนำให้ใช้ gemfibrozil หรือ fenofibrate ร่วมกับ tacrolimus หรือ cyclosporine เพื่อเพิ่มระดับยา เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด rhabdomyolysis

โดยสรุป บทความนี้ได้กล่าวถึงผลข้างเคียงของ tacrolimus และ cyclosporine การเกิดผลข้างเคียงทั้งหมดสัมพันธ์กับระดับยาในเลือดที่สูงขึ้น การติดตามระดับยา tacrolimus และ cyclosporine ในเลือดจึงมีความสำคัญเป็นอย่างมาก และต้องปรับขนาดยาให้ระดับยาในเลือดอยู่ในเกณฑ์เหมาะสม เพื่อลดผลข้างเคียงของ tacrolimus และ cyclosporine การใช้ยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP3A4/5 อาจทำให้เกิดพิษจาก tacrolimus และ cyclosporine แต่ถ้าใช้ด้วยความระมัดระวังและติดตามอย่างใกล้ชิด จะสามารถช่วยประหยัดค่าใช้จ่ายจาก tacrolimus และ cyclosporine ได้ ในบทความต่อไป จะได้กล่าวถึงผลข้างเคียงและการจัดการผลข้างเคียงของยากลุ่ม mycophenolic acid และ mTOR inhibitor ซึ่งเป็นอีกองค์ประกอบสำคัญของสูตรยากดภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต

เอกสารอ้างอิง

Thai Transplant Registry Annual Data Report 2023.
Lentine KL, Smith JM, Lyden GR, Miller JM, Booker SE, Dolan TG, et al. OPTN/SRTR 2023 Annual Data Report: Kidney. Am J Transplant. 2025;25(2S1):S22-S137.
Farouk SS, Rein JL. The Many Faces of Calcineurin Inhibitor Toxicity-What the FK? Adv Chronic Kidney Dis. 2020;27(1):56-66.
Ong SC, Gaston RS. Thirty Years of Tacrolimus in Clinical Practice. Transplantation. 2021;105(3):484-95.
Coe CL, Horst SN, Izzy MJ. Neurologic Toxicities Associated with Tumor Necrosis Factor Inhibitors and Calcineurin Inhibitors. Neurol Clin. 2020;38(4):937-51.
Na Takuathung M, Noppakun K, Sakuludomkan C, Dukaew N, Chailungkar N, Suyayai N, et al. Assessing drug-drug interactions of Tacrolimus with Fluconazole and/or Verapamil and developing the predictive model for Tacrolimus concentrations in kidney transplant recipients. Transplantation Reports. 2025;10(2):100175.