6 สิ่งควรรู้เกี่ยวกับภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว

ผศ. นพ. กฤษณ์ ลีมะสวัสดิ์
หน่วยวิชาระบบหัวใจและหลอดเลือด ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

1. ภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวพบได้บ่อยมาก

โดยทั่วไป การวินิจฉัยภาวะขาดธาตุเหล็ก (iron deficiency) ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว (heart failure) อาศัยการตรวจพบระดับ serum ferritin น้อยกว่า 100 ng/mL หรือมีระดับ serum ferritin 100 – 299 ng/mL ร่วมกับ transferrin saturation (TSAT) น้อยกว่าร้อยละ 20^[1] โดยอาจมีภาวะโลหิตจาง (anemia) ร่วมด้วยหรือไม่ก็ได้ ภาวะขาดธาตุเหล็กสามารถตรวจพบได้ร้อยละ 37 – 61 ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง และอาจมากถึงร้อยละ 80 ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน^[2] ซึ่งสัมพันธ์กับการดำเนินโรคที่ไม่ดี เช่น สมรรถภาพทางกาย (functional capacity) หรือคุณภาพชีวิต (quality of life) ที่แย่ลง เพิ่มความเสี่ยงในการกำเริบของภาวะหัวใจล้มเหลว และเพิ่มโอกาสการเสียชีวิต ปัจจัยที่สัมพันธ์กับการเกิดภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวได้แก่ เพศหญิง ภาวะหัวใจล้มเหลวรุนแรง (advance heart failure) การเพิ่มขึ้นของระดับ N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) และ C-reactive protein (CRP)^[3]

ธาตุเหล็กเป็นแร่ธาตุที่มีบทบาทสำคัญในควบคุมสมดุลของออกซิเจนในร่างกาย ทั้งการเก็บ-ขนส่ง การสันดาปภายใน mitochondria รวมถึงการสร้าง-สลายโปรตีน ไขมัน และสารพันธุกรรมภายในเซลล์ ธาตุเหล็กมีความจำเป็นในการผลิตเม็ดเลือดแดงจากไขกระดูก แต่สำหรับเนื้อเยื่ออื่นนอกเหนือจากไขกระดูก (extra-hematopoietic tissue) ธาตุเหล็กจะเป็นตัวควบคุมการสร้างพลังงานภายในเซลล์ การขาดธาตุเหล็กจึงส่งผลโดยตรงต่อการทำงานของเซลล์ที่ต้องการพลังงานสูง เช่น กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อหัวใจ ทั้งยังอาจทำให้เกิดภาวะโลหิตจางเป็นปัจจัยส่งเสริมอีกด้วย

2. การอักเสบเรื้อรังเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญ

ในภาวะหัวใจล้มเหลว ร่างกายจะเกิดการอักเสบเรื้อรัง (chronic inflammation) มีการสร้าง pro-inflammatory cytokine เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะ tumor necrosis factor-α และ interleukin-6 (IL-6) ซึ่งส่งผลยับยั้งการสร้าง erythropoietin ทำให้การสร้างเม็ดเลือดแดงจากไขกระดูกลดลง^[4] นอกจากนี้ IL-6 ยังมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการสร้าง hepcidin จากตับ ซึ่ง hepcidin จะจับกับ ferroportin ที่ผิวเซลล์และทำให้ ferroportin มีจำนวนลดลง ส่งผลให้การดูดซึมธาตุเหล็กในลำไส้เล็กส่วนต้น (duodenum) ลดลง อีกทั้งยังกระตุ้นการปลดปล่อยธาตุเหล็กออกจากแหล่งสะสม ทำให้เกิดการขาดธาตุเหล็กสัมพัทธ์ (relative iron depletion) ในไขกระดูกและเนื้อเยื้ออื่นนอกเหนือจากไขกระดูก โดยเฉพาะกล้ามเนื้อลายและกล้ามเนื้อหัวใจ^[4]

ภาวะหัวใจล้มเหลวยังอาจส่งผลให้เลือดคั่ง (congestion) ในระบบทางเดินอาหาร ทำให้เกิดอาการเบื่ออาหาร และลำไส้สามารถดูดซึมแร่ธาตุ-สารอาหารได้ลดลง อีกทั้งยาบางชนิดที่ผู้ป่วยได้รับ เช่น ยาต้านเกล็ดเลือด (antiplatelet drug) ยังเพิ่มโอกาสการเกิดเลือดออกอีกด้วย (รูปที่ 1) ดังนั้น ภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวจึงอาจเป็นได้ทั้งชนิด absolute คือขาดธาตุเหล็กสะสมในร่างกายจริง ๆ (ระดับ serum ferritin มักจะน้อยกว่า 30 ng/mL) หรือ functional ที่ร่างกายมีธาตุเหล็กสะสมอยู่ แต่ไม่สามารถนำมาใช้ได้อย่างเหมาะสม

รูปที่ 1 สาเหตุและผลที่ตามมาจากภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว
(ID = iron deficiency, IV = intravenous, LVEF = left ventricular ejection fraction, TSAT = transferrin saturation)

3. แนะนำให้ตรวจหาภาวะโลหิตจางและภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวทุกราย

คำแนะนำในการรักษาของ European Society of Cardiology (ESC) ในปี ค.ศ. 2021^[1] แนะนำให้ตรวจ complete blood count (CBC), TSAT และ serum ferritin เพื่อการวินิจฉัยในผู้ป่วยที่สงสัยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรัง และควรส่งตรวจซ้ำเป็นระยะ ในระหว่างติดตามการรักษาผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวทุกราย นอกจากนี้ ยังควรส่งตรวจก่อนการจำหน่ายผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันออกจากโรงพยาบาล ทั้งนี้เพื่อประเมินการดำเนินโรคและให้การรักษา (หากมีข้อบ่งชี้)

ข้อมูลจากการศึกษา DAPA-HF พบว่าร้อยละ 23.7 ของผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะขาดธาตุเหล็กตอนเริ่มการศึกษาจะเกิดภาวะขาดธาตุเหล็กหลังติดตามไปเป็นระยะเวลา 1 ปี และในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยา dapagliflozin จะมีอุบัติการณ์ของภาวะขาดธาตุเหล็กเพิ่มขึ้นร้อยละ 74^[5] ดังนั้น ในการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังในปัจจุบันที่มียากลุ่ม SGLT2 inhibitor เป็นหนึ่งในยามาตรฐาน ผู้ป่วยจะมีโอกาสเกิดภาวะขาดธาตุเหล็กสูงขึ้น การตรวจ CBC, TSAT และ serum ferritin เป็นระยะ (อาจพิจารณาตรวจทุก 6 – 12 เดือน) หรือเมื่อผู้ป่วยมีอาการกำเริบ (มีการเพิ่มขึ้นของระดับ NT-proBNP, มีอาการหอบเหนื่อยมากขึ้น สมรรถภาพทางกายแย่ลง หรือเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน) จึงเป็นสิ่งที่ไม่ควรมองข้าม เนื่องจากดัชนีเม็ดเลือดแดง (red blood cell indices) ไม่สัมพันธ์กับภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ mean corpuscular volume (MCV) ในการพิจารณาว่าจะส่งตรวจภาวะขาดธาตุเหล็กหรือไม่

4. ยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานไม่มีประสิทธิภาพในการรักษา

ยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานมักถูกเลือกใช้เป็นอันดับแรกในการรักษาภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก เนื่องจากปลอดภัย มีใช้อย่างแพร่หลาย และราคาถูก แต่กลับไม่มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว ในการศึกษา IRONOUT HF^[6] ผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังที่มี left ventricular ejection fraction (LVEF) น้อยกว่าร้อยละ 40 ร่วมกับภาวะขาดธาตุเหล็ก ถูกสุ่มให้รับการรักษาด้วยยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทาน เทียบกับยาหลอก (placebo) เป็นเวลา 16 สัปดาห์ พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานมีการเปลี่ยนแปลงของค่าอัตราการใช้ออกซิเจนสูงสุดขณะออกกำลัง (peak oxygen uptake) ไม่แตกต่างกับผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอก อีกทั้งการเปลี่ยนแปลงของคุณภาพชีวิต ระยะทางที่เดินได้ใน 6-minute walk test (6MWT) และระดับ NT-proBNP ก็ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ

การเปลี่ยนแปลงของ TSAT และระดับ serum ferritin หลังการรักษาด้วยยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทาน สัมพันธ์โดยตรงกับระดับ hepcidin ก่อนการรักษา^[6] ผู้ป่วยที่มีระดับ hepcidin สูงจะมีการตอบสนองต่อยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานได้ไม่ดี เนื่องจากมีปัญหาในการดูดซึมธาตุเหล็กในระบบทางเดินอาหาร ทำให้ TSAT และระดับ serum ferritin เพิ่มขึ้นได้ไม่มากนัก นอกจากนี้ระดับ hepcidin ยังเพิ่มสูงขึ้นตอบสนองต่อการได้รับธาตุเหล็กอีกด้วย^[6] จะสังเกตได้ว่ายาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานเป็นการรักษาที่ไม่เหมาะสมกับกลไกของโรค จึงไม่ถูกแนะนำให้ใช้ในการรักษาภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว

5. แนะนำให้ใช้ยาเสริมธาตุเหล็กชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำในการรักษาภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว

ยา ferric carboxymaltose (FCM) เป็นยาเสริมธาตุเหล็กชนิดที่สามารถให้ทางหลอดเลือดดำได้โดยตรง จึงขจัดปัญหาการดูดซึมธาตุเหล็กในระบบทางเดินอาหาร อีกทั้งยังสามารถให้ธาตุเหล็กได้ครั้งละปริมาณมาก ๆ โดยไม่กระตุ้นการอักเสบของร่างกายเหมือนกับยา iron sucrose การศึกษา FAIR-HF^[7] แสดงให้เห็นประสิทธิภาพของการรักษาด้วยยา FCM ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังที่มี LVEF น้อยกว่าร้อยละ 45 ร่วมกับภาวะขาดธาตุเหล็ก ทั้งในการเพิ่มขึ้นของปริมาณธาตุเหล็กสะสมในร่างกายและอาการทางคลินิกของผู้ป่วย โดยผู้ป่วยที่ได้รับยา FCM จะมีคุณภาพชีวิต สมรรถภาพทางกาย และระยะทางที่เดินได้ใน 6MWT ดีกว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ ตั้งแต่ 4 สัปดาห์แรกหลังการรักษา

ในการศึกษา CONFIRM-HF^[8] ที่ทำการศึกษาในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังที่มี LVEF น้อยกว่าร้อยละ 45 ร่วมกับภาวะขาดธาตุเหล็ก ผู้ป่วยที่ได้รับยา FCM มีโอกาสในการนอนโรงพยาบาลด้วยภาวะหัวใจล้มเหลวครั้งแรกน้อยกว่าผู้ป่วยที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.39; 95% CI 0.19-0.82; P=0.009) ผลการศึกษาดังกล่าวเป็นไปในทิศทางเดียวกันกับการศึกษา AFFIRM-AHF^[9] ที่ทำการศึกษาในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน (LVEF น้อยกว่าร้อยละ 50) ที่มีภาวะขาดธาตุเหล็กร่วมด้วย จะสังเกตได้ว่ายา FCM มีประโยชน์ในการรักษาภาวะขาดธาตุเหล็ก ทั้งในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวเรื้อรังและเฉียบพลัน การศึกษาแบบ Meta-analysis ที่รวมเอาการศึกษา HEART-FID^[10] มาวิเคราะห์ร่วมด้วย ยืนยันให้เห็นว่าการรักษาด้วยยา FCM มีผลลดอัตราการนอนโรงพยาบาลด้วยภาวะหัวใจล้มเหลว (RR 0.84; 95% CI 0.71-0.98) แต่ไม่มีผลต่ออัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (RR 0.97; 95% CI 0.80-1.17)^[11] (ดังภาพ)

คำแนะนำในการรักษาของ European Society of Cardiology (ESC) ในปี ค.ศ. 2023^[12] จึงแนะนำให้การรักษาภาวะขาดธาตุเหล็กด้วยยาเสริมธาตุเหล็กชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวชนิด heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) และ heart failure with mildly reduced ejection fraction (HFmrEF) เพื่อบรรเทาอาการและเพิ่มคุณภาพชีวิต และควรพิจารณาให้การรักษาด้วยยา FCM เพื่อลดความเสี่ยงในการนอนโรงพยาบาลด้วยภาวะหัวใจล้มเหลว

6. ยา ferric carboxymaltose ที่ใช้ในการรักษาต้องปรับขนาดตามความเข้มข้นของเลือดและน้ำหนักตัว

การรักษาภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวด้วยยา FCM เริ่มต้นด้วยการคำนวณปริมาณธาตุเหล็กที่ผู้ป่วยควรได้รับ โดยพิจารณาจากระดับ hemoglobin และน้ำหนักตัวของผู้ป่วย (ดังตาราง) กรณีผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวน้อยกว่า 35 kg ซึ่งเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่ไม่อยู่ในการศึกษา CONFIRM-HF^[8] อาจลดปริมาณธาตุเหล็กที่ให้ชดเชยเหลือเพียง 500 mg หากผู้ป่วยมีระดับ hemoglobin มากกว่า 15 g/dL ไม่ควรให้การรักษาด้วยยาเสริมธาตุเหล็กชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำ เนื่องจากไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับประโยชน์ของการรักษา^[7-9] การให้ยา FCM ต้องไม่เกินครั้งละ 1,000 mg หากปริมาณธาตุเหล็กที่ผู้ป่วยควรได้รับมากกว่า 1,000 mg ควรแบ่งให้เป็น 2 ครั้ง โดยครั้งที่ 2 ห่างจากครั้งแรก 6 สัปดาห์ (และให้เฉพาะในผู้ป่วยที่ยังมีระดับ hemoglobin น้อยกว่า 15 g/dL) หลังจากให้การรักษาจนครบตามปริมาณธาตุเหล็กที่คำนวณไว้แล้ว ควรตรวจ CBC, TSAT และ serum ferritin ซ้ำทุก 3 เดือน ถ้าพบว่ายังมีภาวะขาดธาตุเหล็ก ควรให้การรักษาด้วยยา FCM เพิ่มอีกครั้งละ 500 mg^[8,9]

ตารางที่ 1 ปริมาณธาตุเหล็กที่แนะนำในการรักษาด้วยยา ferric carboxymaltose สำหรับภาวะขาดธาตุเหล็กในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว^{[8, 9]}

การบริหารยา FCM สามารถทำได้ง่าย ทั้งวิธีการฉีด (injection) หรือหยด (infusion) เข้าทางหลอดเลือดดำ สำหรับการฉีดเข้าหลอดเลือดดำโดยไม่เจือจาง ยา FCM ขนาด 500 mg ควรใช้ฉีดเวลาอย่างน้อย 6 นาที และขนาด 1,000 mg ควรใช้ฉีดเวลาอย่างน้อย 15 นาที สำหรับการผสมยาเพื่อหยดเข้าทางหลอดเลือดดำ ให้ผสมใน normal saline solution (NSS) โดยปริมาณธาตุเหล็กต้องไม่เจือจางกว่า 2 mg/mL อัตราส่วนที่แนะนำคือ ยา FCM ขนาด 500 mg ผสมใน NSS ไม่เกิน 100 mL และขนาด 1,000 mg ผสมใน NSS ไม่เกิน 250 mL ควรสังเกตอาการแพ้ยา (hypersensitivity reaction) อย่างใกล้ชิดในระหว่างและภายหลังการให้ยาอย่างน้อย 30 นาที การบริหารยา FCM จึงเหมาะกับการรักษาทั้งแบบผู้ป่วยนอกและผู้ป่วยใน

เอกสารอ้างอิง

McDonagh TA, Metra M, Adamo M; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599-726.
Lam CSP, Doehner W, Comin-Colet J; IRON CORE Group. Iron deficiency in chronic heart failure: case-based practical guidance. ESC Heart Fail 2018; 5(5): 764-71.
von Haehling S, Ebner N, Evertz R, et al. Iron Deficiency in Heart Failure: An Overview. JACC Heart Fail 2019; 7(1): 36-46.
Anand IS, Gupta P. Anemia and Iron Deficiency in Heart Failure: Current Concepts and Emerging Therapies. Circulation 2018; 138(1): 80-98.
Docherty KF, Welsh P, Verma S; DAPA-HF Investigators and Committees. Iron Deficiency in Heart Failure and Effect of Dapagliflozin: Findings From DAPA-HF. Circulation 2022; 146(13): 980-94.
Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effect of Oral Iron Repletion on Exercise Capacity in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: The IRONOUT HF Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317(19): 1958-66.
Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G; FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361(25): 2436-48.
Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J; CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015; 36(11): 657-68.
Ponikowski P, Kirwan BA, Anker SD; AFFIRM-AHF investigators. Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet 2020; 396(10266): 1895-904.
Mentz RJ, Garg J, Rockhold FW; HEART-FID Investigators. Ferric Carboxymaltose in Heart Failure with Iron Deficiency. N Engl J Med 2023; 389(11): 975-86.
Ponikowski P, Mentz RJ, Hernandez AF, et al. Efficacy of ferric carboxymaltose in heart failure with iron deficiency: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J 2023; 44(48): 5077-91.
McDonagh TA, Metra M, Adamo M; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023; 44(37): 3627-39.