Bacteria update: Update in antibiotics treatment for MRSA infections

ผศ. พญ. วลัยพร วังจินดา
สาขาวิชาโรคติดเชื้อและอายุรศาสตร์เขตร้อน ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

การติดเชื้อ Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) เป็นปัญหาสำคัญของการติดเชื้อในโรงพยาบาล โดยข้อมูลของโรงพยาบาลศิริราชพบว่า 43% ของเชื้อ S. aureus ที่ตรวจพบในเลือด และ 48% ที่ตรวจพบในเสมหะ มีการดื้อยา methicillin อย่างไรก็ตามจากข้อมูลพบว่า ไม่พบเชื้อ MRSA ในกรณีติดเชื้อจากชุมชน ซึ่งแสดงให้เห็นว่า MRSA เป็นปัญหาที่พบได้เด่นในการติดเชื้อในโรงพยาบาล โดยที่ community-acquired MRSA ไม่ได้เป็นปัญหาหลักในประเทศไทย ซึ่งแตกต่างจากสถานการณ์ในประเทศตะวันตกหลายแห่งที่มีการระบาดของเชื้อกลุ่มนี้ในชุมชน

เชื้อ MRSA ดื้อยา methicillin ผ่านกลไกสำคัญคือ การได้รับยีน mecA ซึ่งส่งผลให้เชื้อผลิต penicillin-binding protein 2a (PBP2a) ที่มีโครงสร้างเปลี่ยนแปลง ทำให้ยากลุ่ม β-lactam ไม่สามารถจับกับเป้าหมายเพื่อออกฤทธิ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ส่งผลให้เชื้อ MRSA ดื้อต่อยา β-lactam แทบทั้งหมด ยกเว้นยาบางชนิดในกลุ่ม cephalosporin รุ่นที่ 5 คือ ceftaroline ที่ยังมีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อ MRSA

ยา vancomycin ยังคงเป็นยาหลักที่ใช้ในการรักษาการติดเชื้อ MRSA และเป็นยาที่ได้รับการรับรองโดยองค์กรอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกาในการรักษา MRSA bacteremia แต่ยาก็มีข้อจำกัดบางประการ เช่น มี therapeutic window แคบ จึงจำเป็นต้องมีการติดตามระดับยาในเลือดอย่างใกล้ชิด โดยระดับยาที่สูงมีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลัน นอกจากนี้ยา vancomycin ยังมีค่าการกระจายตัวเข้าสู่เนื้อเยื่อปอดไม่แน่นอน (5 – 41%) และค่าการกระจายไปน้ำไขสันหลังต่ำ ที่อาจทำให้ประสิทธิภาพในการรักษาการติดเชื้อบางตำแหน่งของร่างกายอาจไม่ดีนัก ปัจจัยเหล่านี้นำไปสู่การศึกษายาทางเลือกอื่นๆที่ทำขึ้นในช่วงหลายปีมานี้ เพื่อเปรียบเทียบทั้งในด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาในการรักษา MRSA infection

Vancomycin vs Linezolid

Linezolid มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์บางประการที่เด่นกว่า vancomycin โดยเฉพาะความสามารถในการกระจายตัวยาเข้าสู่เนื้อเยื่อปอดและน้ำไขสันหลังได้ดีกว่า vancomycin กล่าวคือ ระดับการกระจายของยาใน epithelial lining fluid ใกล้เคียงกับใน serum (~100%) และมีการกระจายของยาในน้ำไขสันหลัง เทียบกับใน serum ได้ประมาณ 60 – 70% ยามีทั้งในรูปแบบยารับประทานและยาฉีด ยาในรูปแบบยารับประทานมีค่าการดูดซึม (oral bioavailability) สูงเกือบ 100% อย่างไรก็ตามยา linezolid มีผลข้างเคียงที่สำคัญคือ กดการทำงานของไขกระดูก โดยเฉพาะเมื่อได้รับยาเป็นเวลานาน และมีข้อควรระวังการเกิดปฏิกิริยากับยาอื่นซึ่งอาจทำให้เกิด serotonin syndrome ได้

เนื่องจาก MRSA เป็นเชื้อสำคัญที่ทำให้เกิดการติดเชื้อในปอด จึงมีการศึกษาหลายการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ vancomycin กับ linezolid เพื่อการรักษาภาวะ pneumonia ซึ่งพบว่ายาการรักษาด้วย linezolid มีโอกาสการรักษาสำเร็จและการกำจัดเชื้อที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่อย่างไรก็ตามอัตราการเสียชีวิตไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ดังนั้นในแนวทางเวชปฏิบัติของการรักษา hospital-acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia (HAP/VAP) ของประเทศสหรัฐอเมริกาในปัจจุบัน ให้คำแนะนำว่าสามารถเลือกใช้ได้ทั้ง vancomycin หรือ linezolid ในกรณีรักษา HAP/VAP ที่เกิดจากเชื้อ MRSA โดยพิจารณาตามความเหมาะสมของผู้ป่วยแต่ละราย

Vancomycin vs Ceftaroline

Ceftaroline เป็น cephalosporin รุ่นที่ 5 ที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อ MRSA ซึ่งมีข้อดีในแง่ผลข้างเคียงน้อย จากข้อมูลของฐานข้อมูล ATLAS พบว่า 77% ของเชื้อ MRSA ในประเทศไทยไวต่อยานี้ การศึกษา CANVAS I และ CANVAS II พบว่า ยานี้ไม่ด้อยกว่า vancomycin ในการรักษา complicated acute skin and soft tissue infections อย่างไรก็ตาม ยานี้ยังมีการศึกษาจำกัดในกรณีการติดเชื้อตำแหน่งอื่น รวมถึงการติดเชื้อในกระแสเลือด

Vancomycin vs Vancomycin + β-lactam

เนื่องจากมีข้อมูลพบว่าค่า minimum inhibitory concentration (MIC) ของ β-lactam มีแนวโน้มต่ำลง กรณีที่พบว่าเชื้อ MRSA มี MIC ของ vancomycin ที่สูงขึ้น จึงมีสมมติฐานที่ว่าการให้ยา β-lactam ร่วมกับ vancomycin อาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา จึงมีการศึกษา randomized controlled trial ขนาดใหญ่ ชื่อ CAMERA 2 trial เปรียบเทียบการให้ vancomycin กับการให้ vancomycin ร่วมกับ cefazolin หรือ flucloxacillin/cloxacillin เพื่อการรักษา MRSA bacteremia โดยการศึกษาพบว่า อัตราการเสียชีวิต การมี persistent bacteremia การติดเชื้อซ้ำ และอัตราการกำจัดเชื้อ ไม่ต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่กลับพบว่ากลุ่มที่ได้ vancomycin ร่วมกับ flucloxacillin/cloxacillin มีอัตราการเกิด acute kidney injury มากกว่า ดังนั้นคำแนะนำในปัจจุบัน จึงยังไม่แนะนำให้ vancomycin ร่วมกับ β-lactam กรณีรักษาการติดเชื้อ MRSA

Vancomycin vs Vancomycin + rifampicin

เนื่องจากมีข้อมูลพบว่า rifampicin มีคุณสมบัติเข้าถึง biofilm ได้ดี จึงมีสมมติฐานว่าการให้ rifampicin เพิ่มไปในสูตรยาที่รักษาการติดเชื้อ S. aureus อาจทำให้ประสิทธิภาพการรักษาดีขึ้น จึงมีการศึกษา ARREST trial เปรียบเทียบการให้ยาเดี่ยว เทียบกับการให้rifampicin เข้าในสูตรการรักษา โดยศึกษาผู้ป่วยที่มีภาวะ S. aureus bacteremia อย่างไรก็ตามมีผู้ป่วยเพียง 6.2% ที่เกิดจากเชื้อ MRSA อย่างไรก็ตามการศึกษาไม่ได้พบประโยชน์ของการเพิ่มยา rifampicin ในสูตรการรักษา

โดยสรุป MRSA ยังคงเป็นเชื้อก่อโรคที่มีทำให้เกิดการติดเชื้อรุนแรงในโรงพยาบาล แม้ว่า vancomycin จะยังคงเป็นยาหลักในการรักษา แต่ข้อจำกัดด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยทำให้มีการพยายามศึกษาเพื่อพิจารณาทางเลือกอื่น ซึ่งจากข้อมูลในปัจจุบันพบว่า กรณีการติดเชื้อ MRSA pneumonia สามารถพิจารณาใช้ยา linezolid ได้ กรณีการติดเชื้อ skin and soft tissue infections สามารถพิจารณาใช้ยา ceftaroline ได้ แต่การให้ยาอื่นร่วมกับยา vancomycin ยังไม่มีหลักฐานถึงประโยชน์ที่ชัดเจน การติดตามข้อมูลการศึกษาเกี่ยวข้องกับภาวะนี้จึงมีความสำคัญเพื่อการรักษาผู้ป่วยอย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น

1. Sirijatuphat R, Sripanidkulchai K, Boonyasiri A, et al. Implementation of global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS) in patients with bacteremia. PLoS One. 2018 Jan 3;13(1):e
2. Jitmuang A, Naksanguan T, Sirijatuphat R, et al. Implementation of the World Health Organization’s Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) for the surveillance of sputum specimens collected from patients at Siriraj Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand. 2020;103(3):198–209.
3. Kato H, Hagihara M, Asai N, et al. Meta-analysis of vancomycin versus linezolid in pneumonia with proven methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Glob Antimicrob Resist. 2021 Mar;24:98-105.
4. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of Adults With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia: 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society. Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):e61-e111.
5. Corey GR, Wilcox M, Talbot GH, et al. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis. 2010 Sep 15;51(6):641-50.
6. Tong SYC, Lye DC, Yahav D, et al.; Australasian Society for Infectious Diseases Clinical Research Network. Effect of Vancomycin or Daptomycin With vs Without an Antistaphylococcal β-Lactam on Mortality, Bacteremia, Relapse, or Treatment Failure in Patients With MRSA Bacteremia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Feb 11;323(6):527-537.
7. Thwaites GE, Scarborough M, Szubert A, et al.; United Kingdom Clinical Infection Research Group (UKCIRG). Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia (ARREST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Feb 17;391(10121):668-678.