Update on Acute Tubulointerstitial Nephritis (ATIN)

นพ. ณัฐสิทธิ์ ตระการศรีสุนันท์
อนุสาขาวิชาโรคไต สาขาวิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

รศ. นพ. กิตติ์รวี กฤษฏิ์เมธาภาคย์
อนุสาขาวิชาโรคไต สาขาวิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

บทนำ

Acute tubulointerstitial nephritis (ATIN) เป็นสาเหตุสำคัญที่พบบ่อยของ acute kidney injury (AKI) และ acute kidney disease (AKD) ในเวชปฏิบัติ พยาธิสภาพหลักคือการอักเสบเฉียบพลันของ renal interstitium และ tubule โดยที่ glomeruli และ vasculature มักยังคงปกติในระยะแรก แม้อุบัติการณ์จากข้อมูล native kidney biopsy ทั่วไปจะพบ ATIN เพียงร้อยละ 1 – 3 แต่ในผู้ป่วยที่ได้รับการทำ biopsy เพื่อหาสาเหตุของ unexplained AKI พบ ATIN สูงถึงร้อยละ 15 – 27 สะท้อนถึงภาวะที่อาจได้รับการวินิจฉัยต่ำกว่าความเป็นจริง¹ ปัจจุบันอุบัติการณ์ของ ATIN มีแนวโน้มเพิ่มขึ้น สัมพันธ์กับการเข้าสู่สังคมผู้สูงอายุ การใช้ยาหลายขนาน และการใช้ยารักษามะเร็งกลุ่มใหม่ โดยเฉพาะ immune checkpoint inhibitor (ICI) ซึ่งกลายเป็นสาเหตุสำคัญของ ATIN ในปัจจุบัน^{2, 3}

สาเหตุ

ATIN ส่วนใหญ่มักเกิดจากยา (70 – 75%) โดยเฉพาะ antibiotic, proton pump inhibitor (PPI) และ nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) รองลงมาคือ infection และ autoimmune disease โดย SLE และ anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis มักพบ ATIN ร่วมกับ glomerulonephritis (ตารางที่ 1) นอกจากนี้มีรายงาน anti-brush border antibody (ABBA) disease หรือ anti-LRP2 nephropathy ซึ่งพบในผู้สูงอายุ อาจเกิดร่วมกับ glomerular disease อื่น ๆ และมีพยากรณ์โรคไม่ดี

ตารางที่ 1 สาเหตุที่พบบ่อยของ ATIN^{1, 4, 5}คำย่อ IgG4-RD, immunoglobulin G4-related disease; TINU, tubulointerstitial nephritis and uveitis

พยาธิกำเนิดโรค

Drug-induced ATIN มีพยาธิกำเนิดหลักจาก type IV hypersensitivity อาจเกิดร่วมกับ hypersensitivity ชนิดอื่น โดยยาทำหน้าที่เป็น hapten จับกับโปรตีนใน renal tubule เกิดเป็น neoantigen กระตุ้น antigen-presenting cell และ T cell ส่งผลให้มีการหลั่ง cytokine และ chemokine เช่น TNF-α, IL-9 และ CXCL9 ดึงดูดเม็ดเลือดขาวเข้าสู่ renal interstitium ทำให้เกิด interstitial edema และ tubulitis⁶ ในกรณี ICI-induced ATIN กลไกรุนแรงขึ้นจากการสูญเสีย immune tolerance ทำให้ T cell ตอบสนองต่อยาหรือเนื้อเยื่อตนเองมากขึ้น หากการอักเสบไม่ถูกควบคุม จะนำไปสู่ interstitial fibrosis and tubular atrophy (IFTA) และพัฒนาเป็นโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease, CKD)²

อาการและอาการแสดง

ระยะเวลาเฉลี่ยตั้งแต่เริ่มยาจนเกิด ATIN ประมาณ 10 วัน และอาจสั้นลงเหลือ 3 – 5 วันในผู้ป่วยที่เคยได้รับยามาก่อน อย่างไรก็ตาม latent period มีความแปรปรวนในผู้ป่วยแต่ละราย ผู้ป่วยมักมีอาการไม่จำเพาะ เช่น อ่อนเพลีย ปวดข้อ คลื่นไส้ อาเจียน หรือพบเป็น asymptomatic AKI อาการปวดบั้นเอวพบได้ร้อยละ 25 – 40 จาก interstitial edema ทำให้เกิด capsular distension ร้อยละ 50 มี oliguria และร้อยละ 25 – 35 มี eosinophilia (>500 eosinophils/μL) อาจพบ Fanconi syndrome หรือ renal tubular acidosis (RTA) ร่วมด้วย ดังนั้นการวินิจฉัยต้องอาศัยความสงสัยทางคลินิกสูง โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่เพิ่งเริ่มยาใหม่

ในอดีต triad ของ ไข้ ผื่น และ eosinophilia เคยถูกมองว่าเป็นลักษณะจำเพาะของ ATIN แต่ข้อมูลปัจจุบันพบผู้ป่วยที่มีครบทั้ง 3 อาการน้อยกว่าร้อยละ 10 ดังนั้นการไม่มีอาการเหล่านี้จึงไม่สามารถตัดการวินิจฉัย ATIN ได้¹ นอกจากนี้อาจพบอาการของ systemic disease ที่เป็นสาเหตุของ ATIN เช่น SLE, Sjögren’s syndrome และ tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome

ผลตรวจปัสสาวะพบ sterile pyuria และ hematuria ร้อยละ 50 – 80 การตรวจ urine eosinophiluria (>1% ของ urine WBC) มีความไวร้อยละ 31 และความจำเพาะร้อยละ 68 บางรายพบ WBC cast หรือ RBC cast อย่างไรก็ตามร้อยละ 20 อาจมี bland urine sediment คล้าย prerenal AKI ค่า FENa และ FEUrea ไม่แน่นอน มักพบ tubular proteinuria (<2 g/day) ยกเว้น NSAID-induced ATIN ซึ่งอาจพบ nephrotic proteinuria (>3.5 g/day) จาก minimal change disease หรือ membranous nephropathy ร่วมด้วย^{1, 4}

การวินิจฉัย

Kidney biopsy เป็น gold standard ในการวินิจฉัย ATIN โดยพบลักษณะจำเพาะ ได้แก่ interstitial edema, tubulitis และ leukocyte infiltration ใน interstitium ซึ่งส่วนใหญ่เป็น T lymphocyte ร่วมกับ macrophage, plasma cell และ eosinophil และอาจพบ non-necrotizing granuloma ใน drug-induced ATIN ข้อจำกัดคือความเสี่ยงจากหัตถการ และอาจไม่เหมาะในผู้ป่วยที่มีข้อห้ามหรืออาการไม่รุนแรง¹

ปัจจุบันมีความก้าวหน้าในการใช้ biomarker ที่มีความจำเพาะต่อ ATIN ช่วยลดความจำเป็นในการทำ kidney biopsy เช่น urine CXCL9/creatinine ratio >58.9 ng/g สนับสนุนการวินิจฉัย ATIN ขณะที่ค่าต่ำกว่า 14.2 ng/g ช่วยตัดการวินิจฉัยออก สะท้อนกลไก Th1-mediated immunity ที่จำเพาะต่อโรค⁷ นอกจากนี้ urine IL-9 และ urine TNF-α ที่สูงขึ้นช่วยเพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัย ATIN ได้⁶

การตรวจ renal ultrasound อาจพบไตโตจาก interstitial edema แต่ไม่จำเพาะต่อ ATIN ขณะที่การตรวจภาพขั้นสูง เช่น fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) มีบทบาทในรายที่วินิจฉัยยากหรือมีข้อห้ามในการทำ kidney biopsy โดยพบ diffuse intense FDG uptake ที่ renal cortex และยังช่วยประเมิน ATIN จาก systemic disease เช่น sarcoidosis หรือ IgG4-RD ที่มีรอยโรคในอวัยวะอื่นร่วมด้วย¹

การรักษา

แนวทางการรักษา ATIN มุ่งหยุดกระบวนการอักเสบเพื่อป้องกันการเกิด renal fibrosis หลักการสำคัญคือการกำจัดปัจจัยกระตุ้น โดยเฉพาะการหยุดยาที่เป็นสาเหตุทันที (รูปที่ 1) ซึ่งมักเพียงพอให้การทำงานของไตฟื้นตัวได้เอง โดยเฉพาะในรายที่อาการไม่รุนแรง

การให้ corticosteroid แม้หลักฐานส่วนใหญ่มาจาก retrospective study แต่ปัจจุบันแนะนำในผู้ป่วยที่การทำงานของไตไม่ดีขึ้นหลังหยุดยา หรือมี severe AKI ควรเริ่มภายใน 7 – 14 วันหลังเกิดพยาธิสภาพที่ไต ซึ่งสัมพันธ์กับโอกาสฟื้นตัวของไตสูงสุดและลดความเสี่ยง renal fibrosis หากเริ่มช้ากว่านี้ประโยชน์จะลดลง ขนาดยาที่ใช้ใน drug-induced ATIN คือ prednisolone 0.5 – 1 mg/kg/day (สูงสุด 60 – 80 mg/day) ในรายรุนแรง เช่น AKI stage 3 หรือ dialysis dependence อาจให้ intravenous methylprednisolone 500 – 1,000 mg/day นำไปก่อน 3 วัน หาก serum Cr ลดลงภายใน 2 สัปดาห์ จึงค่อย ๆ ลดขนาดยาลง โดยแนะนำให้ใช้ prednisolone รวม 6 – 8 สัปดาห์ การให้ยานานกว่านี้ไม่เพิ่มประโยชน์และเพิ่มความเสี่ยงผลข้างเคียง ยกเว้น ICI-induced ATIN ซึ่งอาจต้องให้ยานาน 3 – 6 เดือน^{1, 8, 9}

Second-line agent พิจารณาในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองหรือมีข้อห้ามต่อ corticosteroid หรือในโรคที่มี relapsing course เช่น IgG4-RD และ TINU syndrome โดย mycophenolate mofetil (MMF) ขนาด 1 – 2 g/day มีข้อมูลสนับสนุนมากที่สุดและช่วยลดการใช้ steroid ส่วน biologic agent เช่น infliximab (TNF-α inhibitor) ใช้ในรายรุนแรงที่ดื้อต่อการรักษา^{1, 9} รูปที่ 1 แสดงแนวทางการรักษาภาวะ drug-induced ATIN

คำย่อ ATIN, acute tubulointerstitial nephritis; IFTA, interstitial fibrosis and tubular atrophy

การพยากรณ์โรค

แม้ ATIN มักถูกมองว่าเป็นโรคที่รักษาหายได้ แต่ข้อมูลระยะยาวชี้ว่าผลลัพธ์ไม่ดีเสมอไป หากวินิจฉัยได้ถูกต้องและรักษาอย่างรวดเร็ว ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 75 – 85 จะมีการฟื้นตัวของการทำงานของไต อย่างไรก็ตาม ATIN อาจเป็นจุดเริ่มของ CKD โดยพบว่าร้อยละ 40 – 60 จะเกิด CKD เนื่องจาก renal fibrosis¹⁰ ปัจจัยพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ได้แก่ การเริ่มรักษาล่าช้าเกิน 3 – 4 สัปดาห์, NSAID-induced ATIN, การพบ interstitial granuloma หรือ IFTA กว้างขวางในชิ้นเนื้อไต (>50 – 75%) และความรุนแรงของโรคในระยะแรกที่ต้องได้รับการบำบัดทดแทนไต^1,8,10 นอกจากนี้การได้รับปัจจัยกระตุ้นซ้ำ เช่น ยา อาจทำให้เกิด recurrent ATIN ได้

สรุป

ATIN เป็นสาเหตุสำคัญของ AKI มีปัจจัยกระตุ้นหลากหลาย โดยเฉพาะยา การติดเชื้อ และ autoimmune disease กลไกหลักเกี่ยวข้องกับ type 4 hypersensitivity อาการมักไม่จำเพาะ การวินิจฉัยยืนยันด้วย kidney biopsy หรืออาศัย biomarker ช่วยการรักษา drug-induced ATIN เน้นหยุดยาที่เป็นสาเหตุทันทีและเริ่ม corticosteroid อย่างรวดเร็วเพื่อลดการเกิด renal fibrosis แม้ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีการฟื้นตัวของการทำงานของไต แต่การรักษาล่าช้าอาจนำไปสู่ CKD ได้

เอกสารอ้างอิง

Sahutoglu T, Perazella MA. Update on Acute Tubulointerstitial Nephritis: Clinical Features, Immunologic Insights, and Diagnostic and Treatment Approaches. Kidney Int Rep. 2025;10:1643–56.
Perazella MA, Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity: what do we know and what should we do? Kidney Int. 2020;97:62–74.
Miao J, Thongprayoon C, Krisanapan P, Buglioni A, Craici IM, Cheungpasitporn W. Clinicopathological Characteristics and Kidney Outcomes in Biopsy-Confirmed Acute Interstitial Nephritis. Kidney Int Rep. 2024;9:3542–52.
Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:8–11.
Cortazar FB, Kibbelaar ZA, Glezerman IG, Abudayyeh A, Mamlouk O, Motwani SS, et al. Clinical Features and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Associated AKI: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol. 2020;31:435–46.
Moledina DG, Wilson FP, Pober JS, Perazella MA, Singh N, Luciano RL, et al. Urine TNF-α and IL-9 for clinical diagnosis of acute interstitial nephritis. JCI Insight. 2019;4:e127456, 127456.
Moledina DG, Obeid W, Smith RN, Rosales I, Sise ME, Moeckel G, et al. Identification and validation of urinary CXCL9 as a biomarker for diagnosis of acute interstitial nephritis. J Clin Invest. 2023;133:e168950.
Moledina DG, Perazella MA. Treatment of Drug-Induced Acute Tubulointerstitial Nephritis: The Search for Better Evidence. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:1785–7.
Krishnan N, Caravaca-Fontán F, Praga M. Management of Acute Tubulointerstitial Nephritis. Adv Kidney Dis Health. 2025;32:373–81.
Muriithi AK, Leung N, Valeri AM, Cornell LD, Sethi S, Fidler ME, et al. Biopsy-proven acute interstitial nephritis, 1993-2011: a case series. Am J Kidney Dis. 2014;64:558–66.