Tubulointerstitial Nephropathy in Connective Tissue Diseases

นพ. จิรณัฐ ศรีสวัสดิ์
แผนกโรคไต กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

สรุปจากงานการประชุมวิชาการ Nephrology Meeting วันที่ 25 มกราคม 2568

บทนำ

กลุ่มโรคแพ้ภูมิตัวเอง (Autoimmune disease) มีอาการและอาการแสดงที่เกี่ยวข้องกับระบบทางไตได้บ่อย โดยอาการดังกล่าวเป็นผลจากตัวโรคโดยตรง (active disease) การบาดเจ็บเรื้อรัง (chronic damage) หรือผลจากการรักษา (complication of treatment) อาการทางไตจากโรคแพ้ภูมิตัวเองยังสามารถแบ่งกลุ่มตามตำแหน่งการเกิดโรคได้ 3 แบบ ได้แก่ โกลเมอรูลัส (glomerular compartment) เส้นเลือดที่ไต (renal vasculature) และท่อไตและเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (tubulointerstitial compartment) ซึ่งมีความจำเพาะกับในแต่ละชนิดของโรคแพ้ภูมิตัวเอง ดังรูปที่ 1 ดังนั้น แพทย์ผู้ดูแลจำเป็นต้องมีความรู้ในส่วนอาการวิทยา การดำเนินโรค พยาธิสภาพ การส่งตรวจ และที่สำคัญการรักษาเพื่อดูแลผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวต่อไป

รูปที่ 1 ส่วนของ Glomerular lesion โรคที่มีอาการเด่นในส่วนนี้ ได้แก่ Lupus nephritis, ANCA-associated vasculitis, Mixed connective tissue disease (MCTD), และ Rheumatoid arthritis, ในส่วนของ vascular lesion ได้แก่ Systemic sclerosis และ Antiphospholipid nephropathy (aPL nephropathy), ในส่วนของ tubulointerstitial lesion ได้แก่ IgG4-related disease (IgG4-RD) และ Sjogren syndrome ทั้งนี้ในแต่ละโรคอาจมีหลาย lesion ได้ แต่ในรูปจะเป็น lesion ที่เด่นของแต่ละโรค

โรค IgG-4 related disease

โรค IgG4-related disease (IgG4-RD) เป็นโรคที่มีอาการหลายระบบ มักพบในเพศชายสูงวัย การดำเนินโรคค่อยเป็นค่อยไป มักมีอวัยวะที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ต่อมน้ำลาย ต่อมน้ำตา ตับอ่อน เนื้อเยื่อเกี่ยวพันบริเวณหลังเยื่อบุช่องท้อง (retroperitoneal fibrosis) และไต⁽¹⁾ โดยอาการและอาการแสดงมีลักษณะคล้ายกับการโตของก้อนมะเร็ง (tumefactive lesion) เมื่อพิจารณาลักษณะทางพยาธิวิทยา โรค IgG4-RD มีลักษณะเด่นสองอย่าง ได้แก่ การมีการอักเสบที่มีเซลล์อักเสบเด่นเป็นพลาสมาเซลล์ (lymphoplasmacytic inflammation) และการมีพังผืดลักษณะคล้ายผ้าทอ (storiform fibrosis)⁽²⁾

อาการและอาการแสดงทางไตของโรค IgG4-RD หรือเรียกว่า IgG4-related kidney disease (IgG4-RKD) มีสี่กลุ่มอาการ ได้แก่ ท่อไตและเนื้อเยื่อเกี่ยวพันอักเสบจาก IgG4 หรือ IgG4-tubulointerstitial nephritis (IgG4-TIN) พังผืดบริเวณหลังเยื่อบุช่องท้อง (retroperitoneal fibrosis) โรคไต membranous nephropathy และรอยโรคบริเวณกรวยไต (renal pelvis lesion) โดยอาการแสดงที่พบบ่อย ได้แก่ IgG4-TIN และ retroperitoneal fibrosis⁽³⁾

โรค IgG4-TIN มีลักษณะทางรังสีคือ พบไตสองข้างมีขนาดโตขึ้น รวมถึงมีลักษณะรอยโรคเป็นก้อนขนาดเล็ก (nodules) ในบริเวณเนื้อไตชั้นนอก (renal cortex) หลาย ๆ ก้อนที่ไตทั้งสองข้าง โดยเมื่อทำ CT scan แบบฉีดสารทึบรังสีจะมีลักษณะไม่ติดสี (hypodensity lesion) และลักษณะพยาธิวิทยาจะพบการอักเสบของ tubulointerstitial compartment ที่มี lymphoplasmacytic infiltration โดยพบว่า พลาสมาเซลล์จะสร้าง IgG4 มากกว่า 10 เซลล์ต่อกล้องกำลังขยายสูง หรือมากกว่าร้อยละ 40 ของ IgG ทั้งหมด ร่วมกับอาจพบเม็ดเลือดขาวชนิด eosinophil เพิ่มขึ้น ในส่วนของพังผืดจะพบลักษณะ storiform fibrosis เป็นลักษณะเด่น⁽⁴⁾

โรค retroperitoneal fibrosis ทำให้เกิดการทำงานของไตที่ลดลงจากการอุดตันของท่อไต (obstructive nephropathy) รวมถึงการอุดตันของเส้นเลือดโดยรอบ วินิจฉัยได้จากทางรังสีโดยพบเนื้อเยื่อเกี่ยวพันบริเวณ retroperitoneal ที่มีปริมาณมากขึ้น ไม่ติดสีและห่อล้อมรอบเส้นเลือดแดงใหญ่ aorta และไตสองข้าง⁽³⁾

การรักษาโรค IgG4-RD พิจารณาความเร่งด่วนตามอวัยวะที่มีรอยโรค โดยอาการทางไตนับเป็นหนึ่งในอวัยวะที่ควรรีบให้การรักษา⁽⁵⁾ โดยการรักษาหลักคือการให้กลูโคคอร์ติคอยด์ในขนาด 0.6 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน หรือ 40 มิลลิกรัมต่อวันของ prednisolone ในเวลา 2 ถึง 4 สัปดาห์ และค่อย ๆ ปรับลดลงใช้เวลา 3 – 6 เดือน⁽⁵⁾ แต่ในบางกรณี เช่น กลุ่มที่มีความรุนแรงของโรค หรือกลุ่มที่เคยมีโรคกำเริบมีความจำเป็นต้องให้กลูโคคอร์ติคอยด์ถึง 36 เดือนและใช้ยากดภูมิชนิดอื่น ๆ เสริม โดยยากดภูมิอื่น ๆ ที่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำและมีข้อมูลการรักษาที่น่าเชื่อถือ ได้แก่ rituximab และ mycophenolate mofetil⁽⁶⁾

โรค Sjögren syndrome

โรค Sjögren syndrome เป็นโรคที่มีอาการหลายระบบ มักพบในเพศหญิงวัยกลางคน อาการเด่นคือ ต่อมน้ำลายและต่อมน้ำตาอักเสบเรื้อรัง มักมีอาการตาแห้งและปากแห้ง (sicca symptoms) อาการทางระบบของ Sjögren syndrome เช่น ไทรอยด์อักเสบ ข้ออักเสบ และไตอักเสบ (tubulointerstitial nephritis)⁽⁷⁾

อาการและอาการแสดงทางไตของโรค Sjögren syndrome แบ่งเป็นสองส่วน ได้แก่ ส่วน tubulointerstitial compartment ได้แก่ โรคเลือดเป็นกรดจากท่อไต (renal tubular acidosis; RTA) โดยเฉพาะบริเวณส่วนปลายของท่อไต (distal RTA; dRTA) และ tubulointerstitial nephritis โดยสามารถมาด้วยการดำเนินโรคแบบเฉียบพลัน (Acute tubulointerstitial nephritis; ATIN) และแบบเรื้อรัง (Chronic tubulointerstitial nephritis; CTIN)⁽⁸⁾ ในส่วนของ glomerular compartment โรค Sjögren syndrome จะมีลักษณะเด่นสองกลุ่มคือ membranoproliferative glomerulonephritis และ mixed-type cryoglobulinemic glomerulonephritis

ในส่วนของภาวะ distal RTA จาก Sjögren syndrome มีลักษณะคือ classic dRTA ซึ่งมากกว่าร้อยละ 90 มีภาวะ hypocitraturia⁽⁹⁾ ส่วนใหญ่มาด้วยอาการของภาวะโพแทสเซียมต่ำ⁽¹⁰⁾ และส่วนน้อยมาด้วยไตเรื้อรังตรวจพบหินปูนเกาะที่ท่อไตส่วนใน (medullary nephrocalcinosis) การรักษาหลักคือ การแก้ไขภาวะโพแทสเซียมต่ำและภาวะเลือดเป็นกรดโดยการให้โพแทสเซียมซิเตรตเสริม potassium citrate

ภาวะ tubulointerstitial nephritis จาก Sjögren syndrome มีอาการแสดงไม่ชัดเจน ส่วนใหญ่พบจากผลตรวจค่าทำงานไตผิดปกติร่วมกับปัสสาวะพบเม็ดเลือดขาวเล็กน้อย⁽¹¹⁾ วินิจฉัยได้จากการเจาะชิ้นเนื้อไตพบเซลล์อักเสบลักษณะ lymphoplasmacytic infiltration ในบริเวณ interstitium และไม่พบความผิดปกติจากการย้อม immunofluorescence⁽¹²⁾ การรักษาหลักคือ การให้ยากดภูมิ โดยยาที่นิยม ได้แก่ กลูโคคอร์ติคอยด์ เช่น prednisolone ขนาด 0.5 – 1 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน⁽¹³⁾

ภาวะ Mixed-type cryoglobulinemic glomerulonephritis จากข้อมูลพบว่า Sjögren syndrome เป็นโรคอันดับสองรองจากไวรัสตับอักเสบซีที่เป็นสาเหตุของ Mixed-type cryoglobulinemic glomerulonephritis⁽¹⁴⁾ โดยการเกิดภาวะดังกล่าวมักเกิดตามหลังอาการ sicca symptoms โดยเฉลี่ยที่ 7 ปี⁽⁸⁾ และมักสัมพันธ์กับอาการของโรคตามระบบที่รุนแรง ที่สำคัญมักเป็นสัญญาณเตือนของการเกิด lymphoma โดยเฉพาะชนิด marginal zone lymphoma ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในคนไข้ Sjögren syndrome⁽⁷⁾ ดังนั้น การรักษาคือ การใช้ยากดภูมิ ได้แก่ rituximab ร่วมกับการติดตามอย่างใกล้ชิดเพื่อเฝ้าระวัง lymphoma⁽¹³⁾

โรค Systemic sclerosis

โรคหนังแข็งหรือ systemic sclerosis เป็นโรคกลุ่ม autoimmune disease ที่มีอาการหลายระบบ โดยมีองค์ประกอบที่สำคัญ 3 ส่วนคือ การเกิดพังผืด (fibrosis) การอักเสบ และความเสียหายของเส้นเลือดขนาดเล็ก (vasculopathy) อาการเด่นคือ อาการหนังแข็งทั่วตัว⁽¹⁵⁾ โดยมีอาการทางไตได้บ่อยและมักสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่ไม่ดี โดยอาการทางไตที่พบบ่อยมีสองภาวะ ได้แก่ Sclerodermal renal crisis และ ANCA-associated vasculitis overlap systemic sclerosis ซึ่งมีความแตกต่างทั้งด้านอาการแสดงและการรักษา⁽¹⁶⁾

Sclerodermal renal crisis (SRC) เป็นโรคที่มีอาการรุนแรง มีอัตราการเสียชีวิตที่สูง มักมีอาการแสดงจากภาวะความดันโลหิตสูงรุนแรง (hypertensive crisis) และ thrombotic microangiopathy (TMA) เกิดจากการมีปัจจัยกระตุ้นให้เกิดการบาดเจ็บของเส้นเลือด เกิดการหลั่ง endothelin-1 และมีการกระตุ้นเส้นเลือดต่อเนื่อง เกิดการหดตัวของเส้นเลือดที่ไตทำให้เลือดไปเลี้ยงที่ไตลดลง เกิดการหลั่ง Renin, Angiotensin, และ Aldosterone เพิ่ม  เกิดความดันโลหิตสูงรุนแรงตามมาได้ ตัวโรคมีปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ การมีหนังแข็งอย่างทั่ว ๆ (diffuse form) การเกิดโรคหนังแข็งในช่วง 4 – 5 ปีแรก  การได้ยากลูโคคอร์ติคอยด์ เช่น prednisolone ขนาด 15 มิลลิกรัมต่อวันขึ้นไป  และการมีอาการทางระบบหัวใจจากตัวโรคหนังแข็ง⁽¹⁷⁾ พยาธิสภาพในไตจะมีลักษณะเข้าได้กับ acute และ chronic TMA โดยเด่นที่หลอดเลือด ส่วนนอกจาก glomerular capillary โดยเฉพาะ interlobular และ arcuate artery ที่จะพบลักษณะ onion skin appearance อุดตัน lumen ได้⁽¹⁸⁾ ทั้งนี้สามารถวินิจฉัย SRC ได้จากอาการทางคลินิกร่วมกับผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ ไม่จำเป็นต้องทำการเจาะไต ยกเว้นกรณีมีลักษณะไม่เข้ากับตัวโรค เช่น ความดันโลหิตไม่สูงรุนแรง หรือมีผลตรวจปัสสาวะพบเม็ดเลือดแดงและโปรตีนรั่วในปัสสาวะปริมาณมาก การรักษาหลักคือ การให้ยาลดความดันอย่างเร่งด่วน โดยกลุ่มยาที่ต้องให้เป็นกลุ่มแรกคือ Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) ชนิดออกฤทธิ์เร็ว เช่น captopril และพิจารณา admit ในหอผู้ป่วยวิกฤติ⁽¹⁹⁾ โดยให้ต่อไปถึงแม้ในบางกรณีจำเป็นต้องฟอกไต และควรให้ต่อหลังปลูกถ่ายไตในกรณีผู้ป่วยไตวายเกิน 18 เดือนและได้ทำการปลูกถ่ายไต

โรค Antiphospholipid syndrome

Antiphospholipid syndrome (APS) เป็นโรคที่เกิดปัญหาทางด้านการอักเสบ การอุดตัน และการบาดเจ็บของหลอดเลือด โดยสามารถเกิดได้ทั้งหลอดเลือดขนาดเล็กและใหญ่ รวมถึงเกิดทั้งเส้นเลือดแดงและเส้นเลือดดำ และอาการหรืออาการแสดงจะขึ้นอยู่กับชนิดของหลอดเลือดที่มีพยาธิสภาพ เดิมการวินิจฉัยของ antiphospholipid syndrome จะยึดตามอาการของการอุดตันของหลอดเลือดขนาดใหญ่ (macrovascular thrombosis) หรือภาวะแทรกซ้อนทางสูตินรีเวช ร่วมกับผลตรวจเลือดพบ antiphospholipid antibody 2 ครั้งห่างกัน 12 สัปดาห์เป็นต้นไป⁽²⁰⁾ แต่ในปัจจุบันการวินิจฉัยอาการทางคลินิกมีการเพิ่มอาการในหลอดเลือดขนาดเล็กเช่น livedoid vasculopathy, pulmonary hemorrhage, และที่สำคัญ antiphospholipid nephropathy⁽²¹⁾

โรค Antiphospholipid nephropathy (aPL-nephropathy) มีลักษณะพยาธิสภาพคือ thrombotic microangiopathy ซึ่งสามารถมีได้ทั้ง acute และ chronic form โดยไม่มีลักษณะจำเพาะแตกต่างจากโรคในกลุ่ม renal TMA อื่น ๆ อาการแสดงมาได้หลายรูปแบบ ตั้งแต่ hypertensive crisis ร่วมกับ oliguric AKI ไปจนถึง chronic glomerulonephritis หรือ nephrito-nephrotic syndrome ซึ่งอาจพบเป็นลักษณะ membranoproliferative glomerulonephritis จากผลพยาธิวิทยา ดังนั้นการวินิจฉัยต้องมีอาการร่วมกับผลพยาธิวิทยาที่เข้าได้ร่วมกับผลตรวจ antiphospholipid antibody 2 ครั้งห่างกัน 12 สัปดาห์ขึ้นไป⁽²¹⁾

การรักษาในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่มีขนาดใหญ่และน่าเชื่อถือเพียงพอเพื่อให้คำแนะนำในแนวทางเวชปฏิบัติได้ แต่ในความเห็นผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่นิยมให้การรักษาด้วยยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anti-coagulants) ร่วมกับยากดภูมิ เช่น กลูโคคอร์ติคอยด์ และอาจพิจารณาให้ rituximab หรือ eculizumab ร่วมด้วย⁽²²⁾ หากอาการเข้าได้กับ catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) ซึ่งมักมีอาการทางไตร่วมด้วยพิจารณาให้การรักษาด้วย therapeutic plasmapheresis ซึ่งผลการรักษาสามารถลดอัตราการเสียชีวิตได้⁽²³⁾

สรุป

กลุ่มโรคแพ้ภูมิตัวเองมีลักษณะจำเพาะในการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางไต ทั้งในส่วนของอาการทางคลินิก ผลพยาธิสภาพ ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ และการรักษาที่แตกต่างกันดังตารางที่ 1 แพทย์ผู้ดูแลควรมีความรู้และประสบการณ์ในการดูแลผู้ป่วยดังกล่าวเพื่อผลการรักษาที่ดีที่สุดแก่ผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว

1. Buglioni A, Jenkins SM, Nasr SH, Zhang P, Gibson IW, Alexander MP, et al. Clinicopathologic Features of IgG4-Related Kidney Disease. Kidney Int Rep. 2024;9(8):2462-73.
2. Saeki T, Kawano M. IgG4-related kidney disease. Kidney Int. 2014;85(2):251-7.
3. Cortazar FB, Stone JH. IgG4-related disease and the kidney. Nat Rev Nephrol. 2015;11(10):599-609.
4. Najafian B, Fogo AB, Lusco MA, Alpers CE. AJKD Atlas of Renal Pathology: IgG4-Related Tubulointerstitial Nephritis. Am J Kidney Dis. 2017;69(4):e19-e20.
5. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-99.
6. Lanzillotta M, Mancuso G, Della-Torre E. Advances in the diagnosis and management of IgG4 related disease. Bmj. 2020;369:m1067.
7. Mariette X, Criswell LA. Primary Sjögren’s Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(10):931-9.
8. François H, Mariette X. Renal involvement in primary Sjögren syndrome. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):82-93.
9. Coradin R, Lopes MLL, Goldani JC, Ventura PE, Keitel E. Hypocitraturia as a biomarker of renal tubular acidosis in patients with Sjögren’s disease. Adv Rheumatol. 2024;64(1):45.
10. Aiyegbusi O, McGregor L, McGeoch L, Kipgen D, Geddes CC, Stevens KI. Renal Disease in Primary Sjögren’s Syndrome. Rheumatol Ther. 2021;8(1):63-80.
11. Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, Bowman S, Carty S, Ciurtin C, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). 2024.
12. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD Atlas of Renal Pathology: Kidney Disease in Primary Sjögren Syndrome. Am J Kidney Dis. 2017;69(6):e29-e30.
13. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, Bootsma H, De Vita S, Dörner T, et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):3-18.
14. Cacoub P, Vieira M, Saadoun D. Cryoglobulinemia – One Name for Two Diseases. N Engl J Med. 2024;391(15):1426-39.
15. Volkmann ER, Andréasson K, Smith V. Systemic sclerosis. Lancet. 2023;401(10373):304-18.
16. Woodworth TG, Suliman YA, Li W, Furst DE, Clements P. Scleroderma renal crisis and renal involvement in systemic sclerosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(11):678-91.
17. Moinzadeh P, Kuhr K, Siegert E, Blank N, Sunderkoetter C, Henes J, et al. Scleroderma Renal Crisis: Risk Factors for an Increasingly Rare Organ Complication. J Rheumatol. 2020;47(2):241-8.
18. Lusco MA, Najafian B, Alpers CE, Fogo AB. AJKD Atlas of Renal Pathology: Systemic Sclerosis. Am J Kidney Dis. 2016;67(4):e19-20.
19. Lynch BM, Stern EP, Ong V, Harber M, Burns A, Denton CP. UK Scleroderma Study Group (UKSSG) guidelines on the diagnosis and management of scleroderma renal crisis. Clin Exp Rheumatol. 2016;34 Suppl 100(5):106-9.
20. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306.
21. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol. 2023;75(10):1687-702.
22. Erkan D. Expert Perspective: Management of Microvascular and Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2021;73(10):1780-90.
23. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, Hofmann JC, Klingel R, Onwuemene OA, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice – Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Ninth Special Issue. J Clin Apher. 2023;38(2):77-278.