“การตรวจทางพันธุกรรมและ epigenetics เพื่อประเมินความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด”

นพ. จักรกฤษณ์ เอื้อสุนทรวัฒนา
ภาควิชาเวชศาสตร์ชุมชน
คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี มหาวิทยาลัยมหิดล

สรุปงานประชุมวิชาการกลางปี 2562 ครั้งที่ 17 จัดโดย สมาคมโรคหลอดเลือดแดงแห่งประเทศไทย วันที่ 26 กรกฎาคม 2562

โรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นกลุ่มโรคไม่ติดต่อที่มีความสำคัญ และเป็นสาเหตุของความตาย และความพิการอันดับต้น ๆ ในประเทศไทย การลดอัตราการตายและพิการจากโรคหัวใจและหลอดเลือด ต้องอาศัยการเฝ้าระวังและดูแลเพื่อลดปัจจัยเสี่ยงลง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดโรค ซึ่งโดยทั่วไปแล้ว การประเมินความเสี่ยงทางหัวใจและหลอดเลือด จะอาศัยแบบจำลองของปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยาเป็นหลัก เช่น ใน Framingham risk score หรือ Thai CV risk score อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เป็นผลร่วมกันระหว่างทั้งปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยา และปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรม และเนื่องจากปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยาส่วนใหญ่แล้วเป็นปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม ซึ่งไม่ได้ขึ้นอยู่กับพันธุกรรม (ในทางพันธุศาสตร์ “ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม” (environmental factors) หมายถึงปัจจัยใด ๆ ก็ตามที่ไม่ใช่ปัจจัยทางพันธุกรรม ดังนั้น จึงครอบคลุมไปถึงลักษณะเฉพาะของบุคคลนั้น ๆ เช่น เพศ อายุ การศึกษา หรือระดับไขมันในเลือดด้วย) การใช้ปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยาแต่เพียงอย่างเดียวมาประเมินความเสี่ยง จึงทำให้ยังไม่สามารถจะได้ภาพของความเสี่ยงที่ครบถ้วนได้

ความจริงแล้วในเวชปฏิบัติตามปกติ ซึ่งมีการซักถามประวัติความเจ็บป่วยในครอบครัว ก็เป็นการนำข้อมูลทางพันธุกรรมบางส่วนมาใช้ในการประเมินความเสี่ยงของผู้ป่วยร่วมไปด้วยโดยปริยายอยู่แล้ว แต่ในแบบจำลองความเสี่ยงตามแบบแผนมักไม่ได้นำข้อมูลส่วนนี้เข้ารวมไว้ด้วย เนื่องจากมักถูกเห็นว่าไม่ได้ให้ข้อมูลที่เพิ่มเติมขึ้นมามากนัก ซึ่งสาเหตุส่วนหนึ่ง ก็เนื่องมาจากว่าข้อมูลประวัติครอบครัวที่ได้จากการซักถาม เป็นแต่เพียงตัวประมาณปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่อยู่เบื้องหลังเท่านั้น

เมื่อเทคโนโลยีทางพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุล มีการพัฒนามากขึ้น ทำให้เริ่มสามารถตรวจความผิดปกติที่ระดับยีน หรือตำแหน่งความหลากหลายทางพันธุกรรมต่าง ๆ ได้ ก็เริ่มมีการนำเทคโนโลยีในลักษณะนี้มาใช้เพื่อจะประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่ในระยะแรก ๆ การตรวจลักษณะนี้ยังไม่ค่อยได้ผลดีมากนัก และในบางกรณียังอาจให้ข้อมูลที่ด้อยกว่าการซักถามประวัติครอบครัวโดยตรง ทั้งนี้ เนื่องจากกลุ่มโรคหัวใจและหลอดเลือด มียีนที่เกี่ยวข้องอยู่เป็นจำนวนมาก เช่นเดียวกันกับโรคที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบซับซ้อน (complex inheritance) อื่น ๆ ทำให้การตรวจยีนแต่เพียงยีนเดียว หรือไม่กี่ยีน หรือตำแหน่งความหลากหลายทางพันธุกรรมที่มีจำนวนตำแหน่งไม่มากนัก ไม่สามารถสะท้อนความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่แท้จริงได้ ยกเว้นแต่เพียงในบางกลุ่มโรคที่เกี่ยวข้องกับยีนที่มีขนาดของผลสูง เช่น กลุ่มยีนก่อโรค familial hypercholesterolaemia (FH) เช่น LDLR และ PCSK9 ซึ่งอยู่ในกลุ่มยีนที่เริ่มถูกแนะนำให้ตรวจคัดกรองในประชากร เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งแบบจำลองทางพันธุกรรมที่มียีนเหล่านี้อยู่ด้วย จะสามารถพยากรณ์การเกิดโรคได้ค่อนข้างดี แต่นั่นก็เป็นแต่เพียงผลจากยีนเหล่านี้เท่านั้น ไม่ได้ครอบคลุมไปถึงความเสี่ยงส่วนใหญ่ในประชากร

อย่างไรก็ตาม ด้วยความก้าวหน้าทางด้านเทคโนโลยีจีโนมในปัจจุบัน ทำให้สามารถนำข้อมูลทางพันธุกรรมจากทั้งจีโนมมาใช้ในการประเมินความเสี่ยงได้ ในลักษณะของการทำ polygenic risk score (PRS) ซึ่งก็ทำให้ได้แบบจำลองที่สามารถประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรมได้อย่างแม่นยำมากขึ้น จนระดับความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่วัดได้จาก polygenic risk score นี้ อยู่ในระดับใกล้เคียงกันกับความเสี่ยงของโรคพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยว (monogenic diseases) ทีเดียว แม้ว่ารหัสพันธุกรรมแต่ละตำแหน่งด้วยตัวมันเอง จะส่งผลต่อโรคแต่เพียงเล็กน้อยก็ตาม และเมื่อนำมาใช้ร่วมกับข้อมูลปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยา ก็ทำให้ได้แบบจำลองที่สามารถพยากรณ์การเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ดียิ่งขึ้น

ข้อดีที่สำคัญของการประเมินความเสี่ยงด้วยปัจจัยทางพันธุกรรม คือ การที่ทำให้สามารถคัดกรองผู้มีความเสี่ยงสูงได้ตั้งแต่ยังอายุน้อย และสามารถให้การดูแลป้องกันได้เร็วขึ้น และเป็นการตรวจเพียงครั้งเดียวแต่สามารถนำข้อมูลไปใช้ได้ในหลายโรค และหากต้องการประเมินความเสี่ยงของโรคอื่น ๆ เพิ่มเติมอีก

ในอนาคตก็ยังอาจสามารถใช้ข้อมูลทางพันธุกรรม ที่เคยตรวจไว้แล้วมาคำนวณความเสี่ยงได้โดยไม่ต้องตรวจเพิ่มเติมอีก อย่างไรก็ตาม ในการนำการประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรมไปใช้งาน จะต้องระวังว่าความเสี่ยงนี้ยังอาจยังไม่ได้รวมเอาความเสี่ยงจากปัจจัยเสี่ยงทางระบาดวิทยาอื่น ๆ เข้าไว้ด้วย และความเสี่ยงที่ประเมินโดยใช้แบบข้อมูลจากประชากรหนึ่ง อาจขาดความแม่นยำหากนำไปใช้ในประชากรอื่น เนื่องจากความแตกต่างทั้งทางด้านปัจจัยเสี่ยงทางสิ่งแวดล้อมในแต่ละประชากร และความแตกต่างของการกระจายตัวของปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมในแต่ละกลุ่มประชากร การสร้างแบบจำลองที่เหมาะสมในประชากรของตน จึงมีความสำคัญในกรณีนี้

ในสายดีเอ็นเอ นอกจากข้อมูลทางพันธุกรรมแล้ว ก็ยังมีข้อมูลอีกส่วนหนึ่งซึ่งได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงบนสายดีเอ็นเอขึ้น โดยไม่ได้เป็นการเปลี่ยนแปลงรหัสทางพันธุกรรมโดยตรง ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลกระทบต่อการแสดงออกของยีนต่าง ๆ และยังสามารถถ่ายทอดไปสู่ลูกหลานรุ่นต่อ ๆ ไปได้ ซึ่งการที่มีการเปลี่ยนแปลงบนสายดีเอ็นเอ ที่ส่งผลลักษณะนี้เรียกว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงทาง epigenetic ซึ่งมีกลไกที่สามารถเกิดขึ้นได้อยู่สามกลุ่ม คือ

• การเปลี่ยนแปลงทางเคมีของตัวดีเอ็นเอเอง เช่น การเกิด methylation บนสายดีเอ็นเอ
• การเปลี่ยนแปลงของโปรตีนฮิสโตนที่เกิดขึ้นหลังการแปลรหัส (posttranslational histone modification)
• การควบคุมการแสดงออกของยีน โดยอาศัยอาร์เอ็นเอที่ไม่ได้เป็นตัวสร้างโปรตีน (non-coding RNA) เช่น microRNA

ในปัจจุบันก็พบความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทาง epigenetics ต่อความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายชนิด ดังตัวอย่างในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ตัวอย่างการเปลี่ยนแปลงทาง epigenetics ในโรคหัวใจและหลอดเลือด

เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทาง epigenetics มักเป็นผลมาจากปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม และเกิดขึ้นในภายหลังจากที่บุคคลนั้นเกิดมาแล้ว ระยะเวลาที่จะนำมาใช้พยากรณ์ความเสี่ยงในการเกิดโรคได้จึงสั้นกว่าการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมโดยตรง นอกจากนี้ การศึกษาด้าน epigenetics ของกลุ่มโรคหัวใจและหลอดเลือด ทำในผู้ที่เป็นโรคแล้ว จึงไม่สามารถบอกระยะเวลาที่เกิดการเปลี่ยนแปลงเทียบกับการเกิดโรคได้ (ซึ่งต่างจากปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่จะมีมาตั้งแต่ต้น) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลงบางอย่าง ยังดูเหมือนว่าจะเกิดขึ้นในระยะเฉียบพลันของโรค เช่น ในกรณีของ miR-499 ซึ่งมีความสัมพันธ์กับระดับของ creatine kinase และ high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) จากข้อมูลที่มีในปัจจุบันการตรวจในลักษณะนี้ จึงอาจจะเหมาะที่จะนำมาช่วยในการวินิจฉัยโรค พยากรณ์ภาวะแทรกซ้อน หรือเลือกการรักษาที่เหมาะสม มากกว่าที่จะใช้ในการประเมินความเสี่ยงระยะยาวเพื่อการป้องกันโรค

ในปัจจุบันข้อมูลส่วนใหญ่ที่มีทั้งความเสี่ยงด้านพันธุกรรม และ epigenetics ยังอยู่ในระดับของการวิจัย และยังไม่ได้ถูกแนะนำให้นำมาใช้งานจริงในประชากร แต่ในอนาคตอันใกล้น่าจะมีการนำมาใช้งานมากขึ้น โดย polygenic risk score น่าจะถูกนำมาใช้เพื่อประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม และ epigenetics makers อาจถูกนำมาใช้ทดแทน epidemiologic risk factors ได้บางส่วน ทั้งนี้ แบบจำลองที่น่าสนใจอีกแบบหนึ่ง คือ แบบจำลองร่วมระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรม, epigenetics และปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม ซึ่งจะครอบคลุมความเสี่ยงจากทุกส่วน และน่าจะเป็นแบบจำลองที่จะถูกนำมาใช้งานในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. Bittencourt MS. Family history of cardiovascular disease: how detailed should it be? Mayo Clinic Proc 2018;93:1167 – 8.
2. Costantino S, Libby P, Kishore R, Tardif JC, El-Osta A, Paneni F. Epigenetics and precision medicine in cardiovascular patients: from basic concepts to the clinical arena. Eur Heart J 2018 Dec 14;39(47):4150 – 4158.
3. Devaux Y, Vausort M, Goretti E, Nazarov PV, Azuaje F, Gilson G, et al. Use of circulating microRNAs to diagnose acute myocardial infarction. Clin Chem 2012;58(3):559 – 67.
4. Hivert MF, Vassy JL, Meigs JB. Susceptibility to type 2 diabetes mellitus–from genes to prevention. Nat Rev Endocrinol 2014;10(4):198 – 205.
5. Inouye M, Abraham G, Nelson CP, Wood AM, Sweeting MJ, Dudbridge F, et al. Genomic risk prediction of coronary artery disease in 480,000 adults: implications for primary prevention. J Am Coll Cardiol 2018;72(16):1883 – 1893.
6. Kato N, Loh M, Takeuchi F, Verweij N, Wang X, Zhang W, et al. Trans-ancestry genome-wide association study identifies 12 genetic loci influencing blood pressure and implicates a role for DNA methylation. Nat Genet 2015;47(11):1282 – 1293.
7. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, Haas ME, Roselli C, Choi SH, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 2018;50(9):1219 – 1224.
8. Knowles JW, Ashley EA. Cardiovascular disease: the rise of the genetic risk score. PLoS Med 2018;15(3):e1002546.
9. Metzinger L, de Franciscis S, Serra R. The management of cardiovascular risk through epigenetic biomarkers. BioMed Res Int 2017;2017:9158572.
10. Rask-Andersen M, Martinsson D, Ahsan M, Enroth S, Ek WE, Gyllensten U. Epigenome-wide association study reveals differential DNA methylation in individuals with a history of myocardial infarction. Hum Mol Genet 2016;25(21):4739 – 4748.
11. Talmud PJ, Hingorani AD, Cooper JA, Marmot MG, Brunner EJ, Kumari M, et al. Utility of genetic and non-genetic risk factors in prediction of type 2 diabetes: Whitehall II prospective cohort study. BMJ 2010;340:b4838.
12. Trerotola M, Relli V, Simeone P, Alberti S. Epigenetic inheritance and the missing heritability. Hum Genomics 2015;9:17.
13. Wojcik GL, Graff M, Nishimura KK, Tao R, Haessler J, Gignoux CR, et al. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits. Nature 2019;570(7762):514 – 518.