An overview of hereditary kidney diseases

พ.ต. หญิง พญ. จันทร์ธิดา สุบุญ
หน่วยโรคไตเด็ก กองกุมารเวชกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

สรุปการประชุมวิชาการ Nephrology Meeting สมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย วันที่ 25 มกราคม 2568

ความผิดปกติทางพันธุกรรมเป็นสาเหตุให้เกิดโรคหรือความผิดปกติของการทำงานของไตได้ในหลายลักษณะ นอกจากนี้ยังสามารถพบความผิดปกติร่วมในระบบต่าง ๆ (extrarenal manifestrations) ได้อย่างหลากหลาย ทั้งนี้จึงจำเป็นต้องมีความเข้าใจและมีการร่วมมือกันระหว่างสหสาขาเพื่อให้การดูแลผู้ป่วยได้อย่างเหมาะสม โรคไตที่สามารถสืบทอดได้ทางพันธุกรรมมีทั้งที่พบค่อนข้างบ่อยไปจนถึงโรคที่หายากมาก ความรุนแรงก็แตกต่างกันไปตั้งแต่กลุ่มที่มีความผิดปกติเล็กน้อยไปจนถึงโรคที่ทำให้มีการสูญเสียการทำงานจนเข้าสู่โรคไตระยะสุดท้ายได้ อีกทั้งการถ่ายทอดทางพันธุกรรมก็ยังมีความหลากหลาย ความก้าวหน้าในการตรวจทางห้องปฏิบัติการในปัจจุบันช่วยให้ค้นพบยีนมากมายที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติที่อาจพบได้^{1, 2} ความผิดปกติที่เกิดขึ้นในแต่ละส่วนของหน่วยไต (nephron) มักจะมีอาการแสดงและการตรวจเพิ่มเติมบางอย่างที่สามารถช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคได้ ดังจะกล่าวถึงในแต่ละกลุ่มโรคดังนี้

1. Ciliopathies เกิดจากความผิดปกติของยีนที่มีผลต่อ cliliary protein ซึ่งในปัจจุบันพบมากกว่า 1,000 ยีน ความผิดปกติเกิดได้กับหลายระบบและมีความแตกต่างของ phenotype เช่น polycystic kidney diseases เช่น autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) และ autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD); dysplastic kidneys; nephronophthisis syndrome ต่างๆ เช่น Bardet-Biedl syndrome และ Meckel-Gruber syndrome เป็นต้น
2. Glomerulopathies ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ podocyte มักพบว่ามี proteinuria เด่น ในขณะที่ความผิดปกติของ glomerular basement membrane (GBM) จะพบ hematuria ร่วมกับ proteinuria ได้ ตัวอย่างโรคในกลุ่มนี้ เช่น Alport syndrome (AS), congenital/infantile nephrotic syndrome หรือ syndromic nephrotic syndrome ต่างๆ โดยพบว่าร้อยละ 80 ของผู้ป่วยในกลุ่ม congenital/infantile nephrotic และ ศsyndrome มีการกลายพันธุ์ของยีน NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2 และ PLCE ตัวอย่างของ syndromic nephrotic syndrome และยีนที่เกี่ยวข้อง เช่น Denys-Drash syndrome (WT1), Pierson’s syndrome (LAMB2) และ Nail patella syndrome (LMX1B) เป็นต้น⁴
3. Tubulopathies เป็นความผิดปกติของการทำงานของท่อไต เช่น acid-base balance และ fluid and electrolyte homeostasis อาการโดยรวมที่ผู้ป่วยมักมาหา เช่น polyuria, polydipsia, irritability, growth impairment, nephrocalcinosis และความผิดปกติของความดันเลือด นอกจากนี้หากพิจารณาแยกตามส่วนต่างๆของท่อไตมีกจะพบว่าผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของ proximal tubule อาจตรวจพบปริมาณของ low-molecular-weight proteins (เช่น β2-microglobulin, retinol-binding protein), amino acids, glucose, phosphate, uric acid และแคลเซียมเพิ่มขึ้นในปัสสาวะ ความผิดปกติของ Loop of Henle มักทำให้พบปัญหาเกี่ยวกับ urine concentrating ability และ hypercalciuria ใน distal convoluted tubule อาจพบปัญหาเรื่องการสูญเสียแมกนีเซียมไปทางปัสสาวะ และความผิดปกติใน collecting duct อาจพบปัญหาเรื่อง K handling ตัวอย่างของ Extrarenal manifestations ที่อาจพบร่วมด้วย เช่น sensorineural hearing loss ใน Bartter syndrome type 4 หรือ EAST syndrome; ophthalmologic involvement ใน Claudin-19 mutation เป็นต้น^{5, 6}
4. Kidney stones มีชื่อเรียกที่แตกต่างกันออกไปตามตำแหน่งที่พบ เช่น nephrocalcinosis เป็นภาวะที่มีแคลเซียมเกาะอยู่ในท่อไตและบริเวณ interstitium โดยอาจพบในบริเวณ medullar หรือกระจายโดยทั่วไป; nephrolithiasis เป็นก้อนนิ่วในไต; urolithiasis เป็นก้อนนิ่วในระบบทางเดินปัสสาวะหรือในกระเพาะปัสสาวะ สาเหตุของนิ่วอาจเกิดจากความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับ kidney transporter (tubulopathies) หรือเป็นความผิดปกติของโรคในกลุ่ม metabolic disease เช่น primary hyperoxaluria
5. Metabolic disorders โรคในกลุ่มนี้สามารถมีผลต่อร่างกายได้ในหลายระบบและมักมีอาการที่ทับซ้อนกับกลุ่มอื่นๆได้หลายกลุ่ม ปัจจุบันพบโรคในกลุ่มนี้มากกว่า 1,400 โรคในฐานข้อมูลของ The International Classification of Inherited Metabolic Disorders โดยประมาณร้อยละ 10 เป็น metabolic kidney disease¹ ตัวอย่างของโรคในกลุ่มนี้ เช่น  Fabry’s disease, primary hyperoxaluria, cystinosis
6. Mitochondriopathies เกิดจากความผิดปกติของ mitochondrial DNA (mtDNA) หรือ nuclear DNA (nDNA) ที่มีผลต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย มักทำให้เกิดอาการแสดงในอวัยวะที่มี metabolic rate สูง และมักมีอาการแย่ลงเรื่อย ๆ ในส่วนของไตมักพบความผิดปกติในการทำงานของท่อไต เนื่องจากเป็นส่วนที่มีไมโตคอนเดรียอยู่หนาแน่น แต่ก็ยังสามารถพบความผิดปกติในส่วนอื่นได้ เช่น glomerular, tubulointerstitial หรือ cystic disease การถ่ายทอดทางพันธุกรรมมีความแตกต่างกัน โดยที่ mtDNA จะถ่ายทอดผ่านมารดาในขณะที่ nDNA สามารถถ่ายทอดแบบ autosomal หรือ x-linked ตัวอย่างของโรคในกลุ่มนี้ เช่น MELAS (Mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes) ซึ่งเกี่ยวข้องกับ MT-TL1 gene variants อาจพบ focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) ร่วมด้วยได้ ซึ่งบางครั้งทำให้เข้าใจผิดว่าเป็น Alport syndrome ทั้งนี้มักจะไม่พบ hematuria ใน MELAS โรค primary steroid-resistant nephrotic syndrome จากการขาด Coenzyme Q10 ซึ่งมีสาเหตุมาจาก Coenzyme Q2 mutation เป็นต้น¹
7. Complement-mediated kidney diseases เกิดจากความผิดปกติของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันในระบบคอมพลีเมนท์ โดยอาจเป็นการทำงานที่มากผิดปกติของ C3 และ complement factor B (CFB) หรือการเสียหน้าที่ของ inhibitory complement เช่น complement factor H (CFH) และ complement factor I (CFI) lปัจจุบันพบความผิดปกติของยีนที่ทำให้เกิดโรคได้ถึงร้อยละ 40 – 70 ใน atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) และประมาณร้อยละ 25 ใน C3 glomerulopathies อาการในระบบอื่นที่อาจพบร่วมได้แก่ อาการทางระบบประสาท เช่น กระสับกระส่าย ชัก อ่อนแรงครึ่งซีก ซึมหรือหมดสติ เป็นต้น นอกจากนี้ยังอาจพบอาการในระบบอื่นๆ เช่น หัวใจและหลอดเลือด (myocarditis, cardiomyopathy, occlusive coronary lesion), ตา (macular degeneration), ปอด ระบบทางเดินอาหารและตับ เป็นต้น
8. Kidney cancers พบความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งที่ไตตลอดอายุขัยประมาณร้อยละ 2 ทั้งนี้ ร้อยละ 5-8 ของมะเร็งที่ไตมีสาเหตุมาจากพันธุกรรม ตัวอย่างของโรคในกลุ่มนี้และยีนที่ผิดปกติ เช่น von Hippel-Lindau (VHL), hereditary papillary renal cell carcinoma (MET), tuberous sclerosis complex (TSC1/2) โดยอาจมีสิ่งที่ทำให้นึกถึงโรคในกลุ่มนี้มากขึ้น เช่น ประวัติการเป็นมะเร็งที่ไตในครอบครัว, bilateral หรือ multifocal tumors, age of onset ที่เร็วกว่าคนทั่วไป หรือลักษณะเฉพาะทาง histopathology ในบางโรค (ontocytic renal cell carcinoma in Birt–Hogg–Dubè) เป็นต้น

โดยสรุป จะเห็นได้ว่า hereditary kidney diseases ทำให้เกิดความผิดปกติในระบบต่าง ๆได้นอกเหนือจากอาการทางไต ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการทำงานร่วมกันระหว่างสหสาขา มีการตรวจติดตามอาการต่อเนื่องเพื่อเฝ้าระวังและมองหาความผิดปกติ เพื่อให้มีการตรวจพบได้เร็วและให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้การส่งตรวจทางพันธุกรรม (genetic testing) ยังมีความสำคัญอย่างมากในการวินิจฉัยและช่วยในการเลือกแนวทางการรักษาที่เหมาะสม

1. Hoefele J, Eble J, Hermle T, Wuttke M, Schultheiss UT. Extrarenal manifestations in inherited kidney diseases. Nephrol Dial Transplant, 2024, 0, 1-7.
2. Duvuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, Schaefer F. Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities and perspectives. Lancet. 2014 May 24, 382(9931):1844-59.
3. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopathies. N Engl J Med 2011;364:1533-43.
4. Gbadegesin R, Saleem M, Lipska-Zietkiewicz BS, Boyer O. Genetic basis of nephrotic syndrome. In: Emma F, Goldstein SL, Bagga A, Bates CM, Shroff R, editor. Pediatric Nephrology. 8th ed. Cham: Springer; 2022. p. 261-83
5. Bockenhauer D, Kleta R. Tubulopathy meets Sherlock Holmes: biochemical fingerprinting of disorders of altered kidney tubular salt handling. Pediatric Nephrology (2021) 36:2553-61.
6. Downie ML, Lopez-Garcia SC, Kleta R, Bockenhauer D. Inherited Tubulopathies of the Kidney – Insights from Genetics. CJASN 16: 620–630, 2021.