ผู้ติดเชื้อ HIV ที่มีไข้ร่วมกับ umbilicated papules

ร.อ.นพ.คริส ฟูจิตนิรันดร์
หน่วยโรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช กรมแพทย์ทหารอากาศ

ผู้ป่วยชายไทยโสด อายุ 31 ปี อาชีพพนักงานโรงงานอุตสาหกรรม ภูมิลำเนาจังหวัดน่าน มาอยู่กรุงเทพฯ นาน 9 ปี มาด้วยอาการไข้เป็น ๆ หาย ๆ 1 เดือนร่วมกับน้ำหนักลด อ่อนเพลียทานอาหารได้น้อย มีคนทักว่าซีดลง และมีตุ่มขึ้นตามตัว ไม่มีอาการไอเรื้อรัง ไม่มีหอบเหนื่อย ไม่มีท้องเสียเรื้อรัง ผู้ป่วยเคยตรวจพบว่าติดเชื้อ HIV เมื่อ 2 ปีก่อน (CD4 lymphocyte 15 cells/µL) ไม่ได้รับการรักษา

ตรวจร่างกาย

Vital signs: BT 38.4 °C, BP 100/60 mmHg, PR 110/min, RR 20/min

HEENT: moderately pale, no lymphadenopathy, no oral ulcer, oral thrush was found

Lungs: no adventitious breath sound

Abdomen: no hepatosplenomegaly

Skin: multiple discrete umbilicated papules and pustules, 0.5-0.8 cm. on trunk, face and extremities (รูปที่ 1 และ 2)

รูปที่ 1 umbilicated papules ที่ใบหน้าผู้ป่วย

รูปที่ 2 umbilicated papules และ pustues ที่ขาขวาผู้ป่วย

สรุปปัญหาของผู้ป่วยคือ prolonged fever for 1 month with weight loss, fatigue, anemia and generalized umbilicated papules in HIV infected patient ผู้ป่วยรายนี้ติดเชื้อ HIV โดยคาดว่าน่าจะเข้าสู่ภาวะ AIDS แล้ว เนื่องจากตรวจร่างกายพบ oral thrush บ่งว่า CD4 lymphocyte น่าจะต่ำกว่า 200 cells/µL ผู้ป่วยมาด้วยอาการไข้เรื้อรังโดยไม่มีอาการของอวัยวะใดอวัยวะหนึ่งจำเพาะ (organ specific symptom) ร่วมกับรอยโรคที่ผิวหนังทำให้คิดถึงโรคที่มักเกิดการติดเชื้อแบบแพร่กระจาย (disseminated infection) สำหรับโรคที่ผิวหนังแบบ umbilicated papules ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV นั้นมักพบในการติดเชื้อแบบแพร่กระจายของราสองรูป (dimorphic fungus) เช่น talaromycosis, histoplasmosis ราประเภทยีสต์ เช่น cryptococcosis และ mycobacteria เช่น Mycobacterium tuberculosis และ non-tuberculous mycobacteria (เช่น Mycobacterium avium complex, MAC) ⁽¹⁾

รอยโรคแบบ umbilicated papules หรือ molluscum contagiosum like lesion เป็น papules ที่มีการตายของเนื้อเยื่อ (necrosis) ตรงกลางรอยโรคจึงเป็นรอยบุ๋ม คล้ายที่พบในโรค molluscum contagiosum (MC) ซึ่งเกิดจากการติดเชื้อ Molluscum contagiosum virus (MCV) แม้โรค MC จะพบได้บ่อยในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV แต่ผู้ป่วยมักไม่มีไข้หรืออาการทางระบบอื่น ๆ มีเพียงรอยโรคที่ผิวหนังจึงต่างจากผู้ป่วยรายนี้⁽²⁾

ผู้ป่วย HIV ที่เป็น cryptococcosis ส่วนใหญ่มีการติดเชื้อในระบบประสาทส่วนกลาง เช่น meningitis หรือ meningoencephalitis ร่วมด้วย ส่วนผู้ป่วย HIV ที่เป็น disseminated tuberculosis ก็มักมีการติดเชื้อในปอดร่วมด้วย แต่ผู้ป่วยรายนี้ไม่มีอาการที่ชวนสงสัยการติดเชื้อในทั้งสองระบบดังกล่าว จึงคิดถึงการติดเชื้อทั้งสองนี้น้อยลง โดยสรุปจึงคิดถึงโรคสามอันดับแรก ได้แก่ talaromycosis, histoplasmosis และ disseminated non-tuberculous mycobacteria โดยเฉพาะ MAC

การแยกโรค talaromycosis กับ histoplasmosis ทำได้ยาก เนื่องจากมีอาการและอาการแสดงคล้ายคลึงกัน แม้จากการศึกษาก่อนหน้านี้ที่เปรียบเทียบลักษณะทางคลินิกของทั้งสองโรคพบว่า talaromycosis พบรอยโรคที่ผิวหนัง เช่น plaques, papules หรือ umbilicated papules ได้บ่อยกว่า ส่วน histoplasmosis พบรอยโรคแบบ ulcer ที่อวัยวะเพศ ช่องปาก เยื่อบุตา รวมถึงพบต่อมน้ำเหลืองโตได้บ่อยกว่า การตรวจทางห้องปฏิบัติการยืนยันการวินิจฉัยจึงจำเป็นอย่างยิ่ง^{(3, 4)} ผู้ป่วยที่สงสัย disseminated infection ร่วมกับมีรอยโรคแบบ umbilicated papules แพทย์ควรขูด (scrape) บริเวณรอยโรคเพื่อนำเนื้อเยื่อมาตรวจหาเชื้อก่อโรค ผู้ป่วยรายนี้ได้ทำ skin scraping แล้วตรวจด้วยวิธี Gram, acid fast และ Wright’s stain ดังรูปที่ 3 – 5 ตามลำดับ

รูปที่ 3 Gram stain พบ numerous extracellular round, oval and elongated fission yeast (3 to 8 µm in size) with clear central septum (หัวลูกศร)

จากรูปที่ 3 พบ round, oval และ elongated yeast cell ขนาดประมาณ 3 ถึง 8 µm จำนวนมาก บางเซลล์มี central septum ชัดเจนบ่งว่าเป็นยีสต์กำลังเพิ่มจำนวนด้วยวิธีแบ่งเซลล์ออกเป็น 2 ส่วนหรือ binary fission ลักษณะเหล่านี้เข้าได้กับ Talaromyces marneffei ⁽⁵⁾ ยังพบยีสต์ลักษณะเดียวกันจากการตรวจด้วยวิธี acid fast และ Wright’s stain ดังรูปที่ 4 และ 5 พึงสังเกตการติดสีของ fission yeast ว่าสามารถติดสีได้หลากหลาย ทั้ง safranin O, methylene blue และ Wright การพบ fission yeast นี้ในสิ่งส่งตรวจทำให้สามารถแยกโรคจาก histoplasmosis ได้ เนื่องจาก Histoplasma capsulatum ในสิ่งส่งตรวจทางคลินิกจะพบเป็น round หรือ oval และ budding yeast cell

ผลตรวจทางจุลพยาธิวิทยาของรอยโรคพบ numerous elongated yeast with internal septum อยู่ทั้งในและนอก macrophages จากการย้อม Gomori-Methenamine Silver (GMS stain) และ periodic acid-Schiff (PAS stain) ผลเพาะเชื้อทั้งจากเลือดและชิ้นเนื้อผิวหนังบริเวณรอยโรครายงานเป็น Talaromyces marneffei ยืนยันการวินิจฉัย

รูปที่ 4 Wright’s stain พบ numerous extracellular round, oval (เช่น ที่มุมขวาบนของภาพ) และ elongated fission yeast (3 to 8 µm. in size) with clear central septum (หัวลูกศร)

รูปที่ 5 Acid fast stain พบ extracellular round, oval and elongated fission yeast (3 to 8 µm in size) with clear central septum (หัวลูกศร)

ผู้ป่วยรายนี้มีภาวะซีดร่วมด้วย CBC: WBC 4200 cells/µL, Hb 8.2 g/dL, Hct 24%, Plt 140000 cells/ µL ภาวะซีดพบได้ถึงกว่าร้อยละ 80 ของผู้ป่วย talaromycosis ทั้งหมด (ภาวะ pancytopenia พบได้ร้อยละ 17) ซึ่งในผู้ป่วยรายนี้อาจเกิดจาก anemia of inflammation ผู้ป่วย disseminated talaromycosis มักมี alkaline phosphatase (ALP) ในเลือดเพิ่มสูงขึ้นได้บ่อยถึงกว่าร้อยละ 60⁽³⁾ แต่ผู้ป่วยรายนี้ระดับ ALP ในเลือดปกติ พึงสังเกตว่าผู้ป่วย disseminated talaromycosis ไม่จำเป็นต้องมาด้วย “prolonged fever with skin lesions, pancytopenia and elevated ALP” เสมอไป (เช่นเดียวกันกับ disseminated histoplasmosis)  

ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย amphotericin B (AmB) deoxycholate นาน 2 สัปดาห์ จากนั้นจึงเปลี่ยนเป็น itraconazole (ITC) จากการศึกษาก่อนหน้านี้แบบ open-label nonrandomized ในผู้ติดเชื้อ HIV ที่เป็น talaromycosis จำนวน 74 ราย ในประเทศไทยซึ่งได้รับการรักษาด้วย AmB 0.6 mg/kg/วัน ทางหลอดเลือดดำนาน 2 สัปดาห์ ตามด้วย ITC 400 mg/วัน รับประทานนาน 10 สัปดาห์ พบว่าผู้ป่วย 72 ราย (ร้อยละ 97) ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาฆ่าเชื้อราเมื่อประเมินที่ 12 สัปดาห์ของการรักษา⁽⁶⁾ และเมื่อไม่นานมานี้มีการศึกษาแบบ randomized controlled trial ในประเทศเวียดนาม (IVAP study) ซึ่งเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ AmB กับ ITC ในการรักษาผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ที่เป็น talaromycosis จำนวน 440 คน พบว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย AmB 0.7-1.0 mg/kg/วัน นานสองสัปดาห์จากนั้นจึงเปลี่ยนเป็น ITC นาน 10 สัปดาห์ มีอัตราตายที่ 6 เดือน หลังการวินิจฉัยต่ำกว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเพียง ITC คือ ร้อยละ 11 เทียบกับ ร้อยละ 21 และ hazard ratio ของการเสียชีวิตในกลุ่ม itraconazole คือ 1.88 (95% CI, 1.15-3.09, P=0.012) ทั้งนี้การตายที่น้อยกว่าในกลุ่มที่ได้ AmB นั้น ไม่ได้ขึ้นกับความรุนแรงของโรคหรือระดับ CD4 lymphocyte ของผู้ป่วย⁽⁷⁾ ส่วนยาที่อาจใช้เป็นทางเลือกคือ voriconazole⁽⁸⁾

ไม่มีระยะเวลาที่จำเพาะในการเริ่มยาต้าน HIV ในผู้ป่วย talaromycosis จากการศึกษา IVAP ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับยาต้าน HIV หลังการรักษา talaromycosis นาน 3 สัปดาห์ (1-5 สัปดาห์) มีผู้ป่วยเพียงร้อยละ 11 ที่เกิดภาวะ paradoxical IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) ทั้งหมดเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ITC ฉะนั้นจึงสามารถเริ่มยาต้าน HIV ได้อย่างปลอดภัย โดยอาจให้เร็วที่สุดถึง 1 สัปดาห์หลังการรักษาด้วย AmB⁽⁷⁾

Talaromycosis เป็นโรคติดเชื้อฉวยโอกาสที่สำคัญในผู้ติดเชื้อ HIV ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการแบบ disseminated infection ซึ่งมักมีรอยโรคที่ผิวหนัง สามารถวินิจฉัยได้โดยการตรวจ skin scraping ด้วยกล้องจุลทรรศน์ จะพบ fission yeast หรือ elongated yeast with clear central septum การรักษาใช้ amphotericin B และ itraconazole เป็นยาหลัก ร่วมกับยาต้าน HIV ที่เหมาะสม