Tips and pitfalls in the management of MDR-GNB infection

บทความนี้จะกล่าวถึงแนวทางการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบดื้อยาหลายขนานที่สำคัญสามชนิด ได้แก่ Enterobacterales ที่ดื้อยา carbapenem (carbapenem-resistant Enterobacterales; CRE), A. baumannii ที่ดื้อยา carbapenem (carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii) และ P. aeruginosa ดื้อยาที่รักษาได้ยาก (P. aeruginosa with difficult-to-treat resistance; DTR-P. aeruginosa) รวมถึงข้อผิดพลาดที่สำคัญของแพทย์ในการวินิจฉัย และการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อดื้อยาดังกล่าว

Enterobacterales ที่ดื้อยา carbapenem (carbapenem-resistant Enterobacterales; CRE)

ยาหลักที่แนะนำในการรักษาการติดเชื้อ CRE ได้แก่ ยาในกลุ่ม ß-lactam/ß-lactamase inhibitor (BLBI) รุ่นใหม่โดยเฉพาะ ceftazidime/avibactam และ meropenem/vaborbactam ทั้งนี้เพราะมีการศึกษารองรับว่าการใช้ยาในกลุ่ม BLBI รุ่นใหม่ในการรักษาผู้ที่ติดเชื้อ CRE ในตำแหน่งต่าง ๆ เช่น การติดเชื้อในกระแสเลือด ในทางเดินหายใจ ในทางเดินปัสสาวะ ในช่องท้อง หรือที่เนื้อเยื่ออ่อนและผิวหนัง จะสามารถลดอัตราการเสียชีวิตและลดการเกิดภาวะไตวายอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับการใช้ยาต้านจุลชีพรุ่นเก่า เช่น colistin โดยสามารถใช้ BLBI รุ่นใหม่เป็นยาเดี่ยวในการรักษาได้ เนื่องจากพบว่าให้อัตรารอดชีวิตไม่ต่างจากการใช้ร่วมกับยาต้านจุลชีพชนิดอื่น ยกเว้นการใช้ ceftazidime/avibactam รักษาการติดเชื้อในช่องท้องชนิดซับซ้อนที่จะต้องให้ร่วมกับยาที่มีฤทธิ์ครอบคลุมแบคทีเรียที่ไม่ต้องการออกซิเจน เช่น metronidazole อย่างไรก็ตามเนื่องจากเชื้อ CRE ในประเทศไทยดื้อยาผ่านการสร้างเอมไซม์ carbapenemase ชนิด New Delhi metallo-ß-lactamase (NDM) ถึงร้อยละ 63 ซึ่งเอมไซม์ดังกล่าวจัดอยู่ในกลุ่ม B ตามการจัดกลุ่มของ Amber และไม่สามารถถูกยับยั้งได้ด้วย ß-lactamase inhibitor ที่มีใช้ในปัจจุบัน (ข้อมูลปี พ.ศ. 2567) เช่น avibactam หรือ vaborbactam จากข้อมูลของโรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้าพบว่าเชื้อ K. pneumoniae ชนิดดื้อยา carbapenem ที่เพาะได้จากสิ่งส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการของผู้ป่วยในโรงพยาบาลมีความไวต่อยา ceftazidime/avibactam เพียงร้อยละ 47.7 ดังนั้นระหว่างรอผลการทดสอบความไวยาของเชื้อก่อโรค หรือในกรณีที่เชื้อดื้อยา BLBI รุ่นใหม่ แพทย์อาจเลือกใช้ยาปฏิชีวนะรุ่นเก่าที่มีฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อดังกล่าว เช่น colistin, aminoglycosides, fosfomycin, tigecycline หรือ carbapenems ขนาดสูงร่วมกับการหยดยาทางหลอดเลือดดำเป็นระยะเวลานานถ้าค่า minimal inhibitory concentration (MIC) ของเชื้อต่อยาน้อยกว่าหรือเท่ากับ 8 ไมโครกรัม/ดล. แพทย์ควรให้ยาต้านจุลชีพหลายชนิดร่วมกันในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการติดเชื้อรุนแรง และอาจเลือกใช้ยาเพียงชนิดเดียวในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะที่มีพลศาสตร์การไหลเวียนโลหิตคงที่ การเลือกชนิดของยาต้านจุลชีพนั้นจะต้องพิจารณาตามเภสัชจลนศาสตร์ร่วมด้วย เช่น tigecycline ไม่เหมาะกับการรักษาการติดเชื้อในกระแสเลือด และการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ แต่เหมาะกับการติดเชื้อในช่องท้อง และการติดเชื้อที่เนื้อเยื่ออ่อนและผิวหนัง รวมถึงหากจะนำมาใช้รักษาปอดอักเสบติดเชื้อจะต้องใช้ยาขนาดสูง ส่วน aminoglycosides ไม่เหมาะกับการรักษาการติดเชื้อในช่องท้อง โพรงฝีขนาดใหญ่ และปอดอักเสบติดเชื้อ แต่เหมาะกับการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ

Acinetobacter baumannii ที่ดื้อยา carbapenem (carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; CRAB)

แนวทางเวชปฏิบัติของต่างประเทศทั้งสหรัฐอเมริกา และยุโรปแนะนำให้ใช้ sulbactam เป็นยาหลักในการรักษาการติดเชื้อที่เกิดจาก CRAB แม้ว่าเชื้อจะดื้อต่อ ampicillin-sulbactam ก็ตาม โดยแนะนำให้ร่วมกับยาต้านจุลชีพอื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการติดเชื้อรุนแรง แต่เมื่อพิจารณาจากแบบแผนความไวยาของ CRAB ในประเทศไทย การให้ยารักษา CRAB แบบครอบคลุมก่อนที่จะทราบผลเพาะเชื้อและความไวยาโดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรงพยาบาลระดับตติยภูมิ จำเป็นต้องใช้ colistin และ/หรือ tigecycline เป็นยาหลัก ส่วน sulbactam อาจใช้เป็นยาเสริมในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการรุนแรง โดยใช้ยาขนาดสูง (12 ก./วัน ในผู้ป่วยที่มีการขจัดยาทางไตปกติ) จนกว่าจะทราบผลทดสอบความไวยา เนื่องจากมีข้อมูลของโรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช และโรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า พบว่า CRAB มีค่ามัธยฐานของ MIC ต่อยา sulbactam อยู่ที่ 32 และ 64 ไมโครกรัม/ดล. ตามลำดับซึ่งถือว่าสูงมาก การหยดยาทางหลอดเลือดดำเป็นเวลานานจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการกำจัดเชื้อของ sulbactam ส่วนยาอื่นที่มีข้อมูลว่าอาจช่วยเสริมฤทธิ์ในการกำจัด CRAB เมื่อใช้ร่วมกับ colistin หรือ tigecycline ได้แก่ fosfomycin สำหรับยาอื่น ๆ ที่มีในประเทศไทยที่มีฤทธิ์ต่อ CRAB แต่มีข้อมูลทางคลินิกค่อนข้างน้อย จึงควรพิจารณาใช้เป็นราย ๆ ไป ได้แก่ aminoglycosides, co-trimoxazole และ sitafloxacin

Pseudomonas aeruginosa ดื้อยาที่รักษาได้ยาก (P. aeruginosa with difficult-to-treat resistance; DTR-P. aeruginosa)

ยาหลักที่ใช้รักษา DTR-P. aeruginosa คือ ceftolozane/tazobactam โดย ceftolozane เป็นยาในกลุ่ม cephalosporin ชนิดใหม่ที่มีโครงสร้างทางเคมีใกล้เคียงกับ ceftazidime แต่ถูกดัดแปลงโซ่ข้าง (side chain) ให้ยามีความทนทานต่อ cephalosporinase และไม่ถูกลดระดับยาในเซลล์ด้วย efflux pump และการกลายพันธุ์ของ porin ทำให้ยามีฤทธิ์กำจัดเชื้อได้ดีขึ้น มีการศึกษาแบบเก็บข้อมูลย้อนหลังพบว่า ผู้ติดเชื้อ DTR-P. aeruginosa ที่ได้รับการรักษาด้วย ceftolozane/tazobactam ซึ่งส่วนใหญ่ได้ยาเพียงชนิดเดียว มีอัตราการหายจากโรคสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับ polymyxin หรือ aminoglycoside ร่วมกับยาต้านจุลชีพอื่น รวมถึงเกิดภาวะไตวายน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ceftolozane/tazobactam ไม่จำเป็นต้องใช้ร่วมกับยาต้านจุลชีพรุ่นเก่าตัวอื่น ๆ ยกเว้นการรักษาการติดเชื้อในช่องท้องชนิดซับซ้อนที่จะต้องให้ร่วมกับยาที่มีฤทธิ์ครอบคลุมแบคทีเรียที่ไม่ต้องการออกซิเจน เช่น metronidazole ในกรณีที่ DTR-P. aeruginosa ดื้อต่อยา ceftolozane/tazobactam แพทย์อาจใช้ยาต้านจุลชีพรุ่นเก่าที่มีฤทธิ์ต่อ DTR-P. aeruginosa เช่น colistin, fosfomycin หรือ aminoglycosides เนื่องจากข้อมูลเรื่องการใช้ยาต้านจุลชีพหลายชนิดร่วมกันในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ DTR-P. aeruginosa มีจำกัด และไม่ได้มาจากงานวิจัยที่มีระเบียบวิธีการวิจัยที่ดี รวมถึงผลการศึกษาก็ไม่เป็นไปในทางเดียวกัน จึงแนะนำให้ใช้เฉพาะกรณีที่มีการติดเชื้อที่รุนแรงเท่านั้น

ตารางที่ 1 สรุปยาต้านจุลชีพที่แนะนำในการรักษา Enterobacterales ที่ดื้อยา carbapenem, Acinetobacter baumannii ที่ดื้อยา carbapenem และ Pseudomonas aeruginosa ดื้อยาที่รักษาได้ยากในประเทศไทยใน พ.ศ. 2567CRAB: carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; CRE: carbapenem-resistant Enterobacterales;
CRPA: carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa

ข้อผิดพลาดที่สำคัญของแพทย์ในการวินิจฉัย และการรักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อดื้อยา

• แพทย์ให้ยาต้านจุลชีพทั้ง ๆ ที่ผู้ป่วยไม่มีภาวะติดเชื้อ เช่น ในผู้ป่วยหัวใจล้มเหลว มีภาวะน้ำท่วมปอด และมีความผิดปกติของภาพถ่ายรังสีทรวงอก แต่ได้รับการรักษาแบบภาวะปอดอักเสบติดเชื้อ
  ทางแก้ แพทย์ต้องมีความละเอียดรอบคอบในการดูแลผู้ป่วย และติดตามการเปลี่ยนแปลงอย่างใกล้ชิด ในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการหนัก และไม่สามารถให้การแยกโรคติดเชื้อออกได้ตั้งแต่แรก การให้ยาต้านจุลชีพแบบครอบคลุมไปก่อนอาจเป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ แต่เมื่อทราบการวินิจฉัยที่ชัดเจนว่าไม่มีภาวะติดเชื้อ แพทย์ต้องหยุดการให้ยาต้านจุลชีพทันที
  
• แพทย์ให้ยาต้านจุลชีพไม่ครอบคลุมเชื้อก่อโรค เช่น การให้ carbapenem รักษาภาวะปอดอักเสบติดเชื้อที่สัมพันธ์กับการใส่เครื่องช่วยหายใจในหอผู้ป่วยวิกฤติในโรงพยาบาลระดับตติยภูมิ และผลเพาะเชื้อในภายหลังกลับมาเป็น CRAB
  ทางแก้ แพทย์ต้องใช้ข้อมูลทั้งระบาดวิทยาในโรงพยาบาล เชื้อที่สร้างนิคมในร่างกายผู้ป่วยเดิม สถานการณ์การระบาดของเชื้อดื้อยาหลายขนานในหอผู้ป่วยนั้น ๆ ยาต้านจุลชีพที่ผู้ป่วยได้รับอยู่เดิมรวมถึงปัจจัยเสี่ยงอื่นต่อการติดเชื้อดื้อยาดังกล่าว และผลย้อมเชื้อจากสิ่งส่งตรวจ ณ ตำแหน่งติดเชื้อ มาวิเคราะห์อย่างรอบด้านก่อนให้ยาต้านจุลชีพ กรณีดังกล่าวหากในเบื้องต้นการย้อมสีแกรมจากเสมหะ
  ผู้ป่วยพบ เชื้อแบคทีเรียแกรมลบรูปกลมกึ่งแท่งจำนวนมาก แพทย์จำเป็นต้องให้ยาต้านจุลชีพที่ครอบคลุมเชื้อ A. baumannii ซึ่งตามระบาดวิทยาของหอผู้ป่วยวิกฤติของโรงพยาบาลขนาดใหญ่ในประเทศไทยมักจะดื้อ carbapenem
• แพทย์ไม่ปรับยาต้านจุลชีพให้มีฤทธิ์แคบลงตามผลทดสอบความไวยา
  ทางแก้ แพทย์ต้องมีความมั่นใจในหลักฐานเชิงประจักษ์ว่าการปรับยาต้านจุลชีพให้มีฤทธิ์แคบลงตามผลทดสอบความไวยา ไม่ได้ทำให้ผลลัพธ์ของการรักษาแย่ลง อีกทั้งยังเป็นการลดผลข้างเคียงของยาต้านจุลชีพที่มีฤทธิ์กว้าง ลดโอกาสในการเกิดเชื้อดื้อยาหลายขนานในร่างกายผู้ป่วยและสิ่งแวดล้อม ลดจำนวนวันนอนโรงพยาบาล และบางการศึกษาพบว่าลดอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วย
• แพทย์ให้การรักษาเชื้อสร้างนิคมที่ไม่ได้ก่อโรค
  ทางแก้ แพทย์ต้องมีความเข้าใจว่าเชื้อดื้อยาหลายขนานไม่จำเป็นต้องเป็นเชื้อก่อโรค เมื่อทราบผลเพาะเชื้อจากสิ่งส่งตรวจ แพทย์ต้องกลับไปทบทวนการวินิจฉัย และการตอบสนองต่อการรักษาในเบื้องต้น ว่าเชื้อดังกล่าวอธิบายอาการเจ็บป่วยของผู้ป่วยหรือไม่ ก่อนที่จะเลือกให้ยาต้านจุลชีพรักษาการติดเชื้อนั้น ๆ

1. Paul M, Carrara E, Retamar P, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin Microbiol Infect. 2022;28:521-47.
2. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, et al. Infectious Diseases Society of America 2023 guidance on the treatment of antimicrobial resistant gram-negative infections. Clin Infect Dis. 2023:ciad428.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, CDC; 2019.
4. ภาณุมาศ ภูมาศ, ตวงรัตน์ โพธะ, วิษณุ ธรรมลิขิตกุล และคณะ. ผลกระทบด้านสุขภาพ และเศรษฐศาสตร์ จากการติดเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพในประเทศไทย : การศึกษาเบื้องต้น. วารสารวิจัยระบบสาธารณสุข. 2555;6:352-60.
5. Nasomsong W, Nulsopapon P, Changpradub D, et al. The potential use of ceftazidime-avibactam against carbapenem resistant Klebsiella pneumoniaeclinical isolates harboring different carbapenemase types in a Thai university hospital. Drug Des Devel Ther. 2021;15:3095-104.
6. Saelim W, Changpradub D, Thunyaharn S, et al. Colistin plus sulbactam or fosfomycin against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: improved efficacy or decreased risk of nephrotoxicity?. Infect Chemother. 2021;53:128-40.
7. Fujitnirun C, Dungdonbom S, Rungnobhakhun P. Sulbactam susceptibility testing by gradient diffusion method (E-test) in carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii(CRAB) from a tertiary care hospital in Thailand. Open Forum Infect Dis. 2023;10:ofad500.780.