Infection update: Antibiotic therapy in the critically ill

พ.ท. นพ. วรวงศ์ ชื่นสุวรรณ
แผนกโรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

การให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสมนั้น ถือว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญในการดูแลผู้ป่วยวิกฤต โดยเฉพาะในปัจจุบันที่มีรายงานเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพหลายขนานมากขึ้น ในขณะที่การผลิตยาต้านจุลชีพชนิดใหม่ ๆ ยังมีข้อจำกัดอย่างมาก^1,2 มีการศึกษาในหอผู้ป่วยวิกฤตหลายแห่งพบว่า ผู้ป่วยวิกฤต ร้อยละ 30 – 60 นั้นได้รับการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพอย่างไม่เหมาะสม เช่น ไม่ตรงข้อบ่งชี้ เลือกชนิดยาต้านจุลชีพไม่เหมาะสม และการบริหารยาไม่เหมาะสม^3,4 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการให้ยาต้านจุลชีพที่เกินความจำเป็น ส่งผลให้เกิดเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพมากขึ้น ซึ่งมีการศึกษาพบว่าอัตราการใช้ยาต้านจุลชีพที่มากขึ้นสัมพันธ์กับการเกิดเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพมากขึ้น⁵

ในประเทศสหรัฐอเมริกาได้มีความร่วมมือของ Society of Healthcare Epidemiology of America (SHEA) และ Infectious Diseases Society of America (IDSA) Joint Committee ได้ออกแนวทางของระบบสนับสนุนการใช้ยาต้านจุลชีพสมเหตุผล (Antimicrobial Stewardship Program: ASP) สำหรับการดำเนินงานในโรงพยาบาลเพื่อให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสมและลดอัตราการเกิดเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพ⁵

การให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพ

การให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพแบบครอบคลุม (empiric treatment) นั้นต้องให้อย่างรวดเร็วและอย่างเหมาะสม หากสงสัยว่ามีภาวะติดเชื้อแบคทีเรีย แต่หลักฐานสนับสนุนโดยส่วนใหญ่มาจากการศึกษาแบบ observational study⁷

ส่วนการให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพแบบ combination หรือ monotherapy นั้น ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน เนื่องจากมีทั้งข้อดีและข้อเสีย ได้แก่ มีข้อมูลใน in vitro ว่าการให้ยาสองตัวอาจทำให้ความสามารถในการฆ่าเชื้อแบคทีเรียสูงมากขึ้น (in vitro synergy) เช่น การใช้ colistin ร่วมกับ glycopeptide (vancomycin หรือ teicoplanin) พบ in vitro synergy ต่อเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมลบดื้อยา โดยเฉพาะในเชื้อ Acinetobacter baumannii ⁸ แต่การศึกษาทางคลินิกกลับไม่พบความแตกต่างในการรักษาผู้ป่วย⁹ การใช้ยามากกว่า 1 ชนิดอาจจะมีประโยชน์ในแง่ของการเพิ่มการครอบคลุมเชื้อก่อโรคมากขึ้น (spectrum of activity)

แต่ข้อเสียที่สำคัญในการให้ยาต้านจุลชีพแบบ combination ได้แก่ ผลข้างเคียงของยาที่มากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาในกลุ่ม aminoglycoside และ colistin ซึ่งในการใช้อย่างแพร่หลายมากขึ้นในการรักษาเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมลบดื้อยา¹⁰ แต่หากผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมลบดื้อยาน้อยการให้ในกลุ่ม β-lactam จะมีความเหมาะสมมากกว่า นอกจากนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแทรกซ้อนจากเชื้อแบคทีเรียดื้อยา หรือ เชื้อรายังถือเป็นข้อพึงระวังในการให้ยาแบบ combination และนอกจากนี้ยังเพิ่มค่าใช้จ่ายในการรักษาพยาบาลรวมทั้งระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาลมากขึ้น

ในปัจจุบันจึงแนะนำพิจารณาการให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพแบบ combination ในบางกรณี ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำร่วมกับมีภาวะ shock และผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแบคทีเรียดื้อยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยติดเชื้อระบบทางเดินหายใจ และภาวะ septic shock ซึ่งต้องพิจารณาร่วมกับ ความรุนแรงของโรค สาเหตุของเชื้อก่อโรค โรคร่วม และ local microbiological และ resistance patterns¹¹

De-escalation

หลังจากการให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพแบบครอบคลุม (empiric treatment) ไปแล้วนั้นหลังจากที่สามารถระบุเชื้อและความไวต่อยาได้ (documented therapy) สิ่งที่แพทย์ผู้ดูแลควรทำ ได้แก่ การเปลี่ยนชนิดยาต้านจุลชีพให้ออกฤทธิ์แคบลงโดยที่ยังครอบคลุมเชื้อก่อโรคได้ (de-escalation) แต่อย่างไรก็ตามพบว่ามีเพียงร้อยละ 30 – 50 ที่มีการปรับยาต้านจุลชีพหลังทราบผลความไวต่อยา¹²

การหยุดการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพ

การให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพเป็นระยะเวลานานย่อมส่งผลเสีย ทั้งการเกิดเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพ ผลข้างเคียงของยา รวมทั้งค่าใช้จ่ายที่เพิ่มสูงมากขึ้น แต่การให้ยาเป็นระยะเวลาที่สั้นเกินไป อาจจะเกิดความเสี่ยงในการกลับมาเป็นซ้ำ โดยทั่วไประยะเวลาในการให้การรักษาด้วยยาต้านจุลชีพ อยู่ที่ประมาณ 7 – 10 วัน ขึ้นกับการวินิจฉัยและเชื้อก่อโรคที่ตรวจพบ เช่น ภาวะ community-acquired pneumonia ระยะเวลาในการรักษาอยู่ที่อย่างน้อย 5 วัน การรักษาการติดเชื้อในช่องท้องระยะเวลาในการรักษาอยู่ที่ 4 วัน หากได้ทำการ source control หรือแม้แต่การติดเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมลบ การรักษาปัจจุบันแนะนำที่ 7 วัน¹³ และมีการศึกษาแบบ systematic review เทียบการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพเปรียบเทียบการให้ยาเป็นระยะเวลา 5 – 7 วัน เทียบกับการให้ 7 – 21 วันในผู้ป่วยวิกฤตพบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ในแง่ของผลการรักษา การกำจัดเชื้อก่อโรค และอัตราการตาย¹⁴

Procalcitonin (PCT)

PCT มีการใช้อย่างแพร่หลายในทางคลินิกในปัจจุบัน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหอผู้ป่วยวิกฤต PCT เป็น 116 amino acid peptide ที่จะมีค่าที่สูงเพิ่มขึ้นในภาวะที่มีการติดเชื้อ หรือภาวะที่มีการอักเสบ แต่อย่างไรก็ตาม PCT อาจจะเพิ่มขึ้นในภาวะที่ไม่ได้เกิดจากการติดเชื้อได้ และการติดเชื้อที่เป็นลักษณะ localized ค่า PCT อาจจะไม่ขึ้นได้เช่นเดียวกัน และหลังการรักษาค่า PCT จะลดลงอย่างรวดเร็ว

ดังนั้นปัจจุบันจึงแนะนำให้ใช้ PCT ในการติดตามการรักษาเพื่อช่วยในการพิจารณาในการหยุดการใช้ยาต้านจุลชีพร่วมกับการดูการตอบสนองทางคลินิก โดยแนะนำว่าค่า PCT ลดลงจาก ค่าเริ่มต้น ร้อยละ 80 อาจจะพิจารณาหยุดยาต้านจุลชีพได้^15,16 โดยมีการศึกษา PRORATA trial พบว่าการใช้ PCT ร่วมพิจารณาในการหยุดยาต้านจุลชีพสามารถลดระยะเวลาในการใช้ยาจาก 14.3 เป็น 11.6 วัน ได้อย่างปลอดภัย¹⁷

การปรับขนาดยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสม (Dosing issues pharmacokinetics/pharmacodynamics)

เนื่องจากมีปัจจัยทาง pharmacokinetics (pk) ที่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในผู้ป่วยวิกฤตซึ่งมีผลต่อการบริหารยาต้านจุลชีพ ได้แก่^18-22

Target site penetration
เนื่องจากการติดเชื้อส่วนใหญ่เกิดขึ้นใน tissue interstitial fluid ดังนั้น การวัดระดับยาใน plasma นั้นเป็นเพียง surrogate marker เท่านั้น ซึ่งอาจจะไม่ได้บ่งบอกถึงระดับยาที่แท้จริงใน tissue interstitial fluid โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยวิกฤตจะมีภาวะ microvascular failure ซึ่งทำให้รบกวนระดับยาที่ target site

Clearance
มีหลายปัจจัยที่มีผลต่อการกำจัดยาทางไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อยาต้านจุลชีพในกลุ่ม hydrophilic antibiotic โดยเฉพาะอย่างยิ่งภาวะ hypoalbuminemia มีผลทำให้ยาที่เป็นลักษณะ highly protein-bound ถูกกำจัดออกไตได้มากขึ้น และในคนไข้ที่มีภาวะ sepsis ในช่วงแรกอาจพบภาวะ augmented renal clearance ทำให้มีกำจัดยาออกทางไตไปมากกว่าปกติได้ถึง 2 – 3 เท่าของภาวะปกติ

Volume of distribution (Vd)
จะพบ Vd สูงมากขึ้นในผู้ป่วยวิกฤตจากหลายปัจจัย เช่น การให้สารน้ำเป็นปริมาณมากในช่วง resuscitation รวมไปถึงการเปลี่ยนแปลง physiologic derangements ที่พบในภาวการณ์ติดเชื้อที่รุนแรง

ดังนั้น แพทย์ผู้ดูแลจึงต้องเข้าในถึงปัจจัยเหล่านี้ในการใช้ยาต้านจุลชีพได้อย่างเหมาะสม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการใช้ยาในกลุ่ม hydrophilic antibiotic ได้แก่ β-lactam antibiotics, aminoglycosides, glycopeptides, lipopeptides) ซึ่งการกระจายของยา tissue distribution จะจำกัดอยู่ใน extracellular space และ การกำจัดยาผ่านทางไตเป็นหลัก การบริหารยาต้านจุลชีพในภาวะ sepsis จึงต้องให้ loading dose เพื่อให้ระดับยาเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและได้ถึง therapeutic concentration แล้วจึงค่อยปรับขนาดของยาต้านจุลชีพตามการทำงานของไตภายใน 24 – 48 ชั่วโมง²³

การบริหารยาในกลุ่ม β-Lactams

ยาในกลุ่ม β-Lactams เป็นยาต้านจุลชีพชนิด time-dependent antibiotic มีการศึกษาพบว่าการให้ขนาดยาแบบปกติในผู้ป่วยที่มีภาวะวิกฤตนั้น มักไม่ได้ระดับยาที่เหมาะสม ดังนั้นการบริหารยาด้วย การเพิ่มขนาดยา เพิ่มความถี่ในการให้ หรือ การให้ยาในระยะเวลาที่นานขึ้น จึงเป็นที่นิยมในการให้ในผู้ป่วยวิกฤต เพื่อเพิ่มระดับ PD target attainment แต่อย่างไรก็ตามผลการรักษาทางคลินิกยังไม่ได้พบชัดเจน ดังนั้น แพทย์ผู้ดูแลต้องคำนึงถึง ความคงตัวของยาต้านจุลชีพ ผลข้างเคียงของยา โดยเฉพาะระบบประสาท หากพิจารณาการให้ยาแบบ extended หรือ continuous infusion^24,25

การบริหารยาในผู้ป่วย obese patients²⁶

เนื่องจากภาวะ obesity ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงทาง physiological distributions ของ protein และ water-based tissue (muscle) และ lipid-based tissue (fat) และผู้ป่วยกลุ่มนี้มีแนวโน้มที่จะมี blood volume และ cardiac output มากกว่าปกติ จึงมีผลต่อ Vd และ clearance ของยาต้านจุลชีพ ดังนั้นจึงมีข้อแนะนำในการบริหารยาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ เช่น

1. ยากลุ่ม aminoglycosides แนะนำให้ใช้ adjusted body weight
2. ยากลุ่ม glycopeptides แนะนำให้ใช้ total body weight (TBW)
3. ยากลุ่ม β-lactams อาจจะใช้ lean body weight (LBW) ในการพิจารณา
4. ยากลุ่ม colistin ใช้ adjusted body weight
5. ส่วนยาในกลุ่ม fluoroquinolones ยังไม่มีข้อแนะนำที่ชัดเจน

การบริหารยาในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย extracorporeal therapy^27,28

การทำบำบัดทดแทนไต renal replacement therapy (RRT) พบได้บ่อยในผู้ป่วยวิกฤต ซึ่งมีทั้งการทำทั้ง diffusion (hemodialysis), convection (hemofiltration) หรือการทำร่วมกัน (hemodiafiltration) ซึ่งอาจจะทำแบบ continuously (CRRT) หรือ intermittent ขึ้นกับภาวะของผู้ป่วย ซึ่งข้อมูลคำแนะนำส่วนใหญ่จะเป็นการบริหารยาในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดทดแทนไตแบบ CRRT แต่ปัญหาที่แพทย์ผู้ดูแลต้องตระหนักในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดทดแทนไตแบบ intermittent เนื่องจากระดับของยาต้านจุลชีพจะไม่ได้มีการคงที่ตลอด 24 ชั่วโมงเนื่องจากมีการบำบัดทดแทนไตเป็นระยะ ซึ่งจะเกิดปัญหากับยาต้านจุลชีพในกลุ่ม time-dependent antibiotic ซึ่งจะทำให้มีการแกว่งของระดับยาทั้งสูงเกินไปในช่วงที่ไม่ได้บำบัดทดแทนไต และต่ำเกินไปช่วงหลังบำบัดทดแทนไต ทำให้เกิดผลข้างเคียงของยา และยังส่งผลให้การรักษาล้มเหลวอีกด้วย รวมทั้งยาต้านจุลชีพในกลุ่ม hydrophilic มักจะถูก dialysis ออกไปได้มาก ดังนั้นแพทย์ผู้ดูแลต้องปรับระดับยาให้เหมาะสมในผู้ป่วยกลุ่มนี้ และปรึกษาเภสัชกรร่วมดูแลผู้ป่วย

ส่วนสำหรับการทำ extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) ยังมีข้อมูลการศึกษาทาง pk ค่อนข้างน้อย แต่จากการศึกษา Vd และ clearance ในยา meropenem, piperacillin และ vancomycin พบว่ามีความใกล้เคียงกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการทำ ECMO

สรุป

แพทย์ผู้ดูแลผู้ป่วยวิกฤตที่สงสัยภาวะติดเชื้อนั้น ต้องตระหนักว่าการให้ยาต้านจุลชีพนั้น เป็นเพียงส่วนหนึ่งของการรักษาผู้ป่วยให้ประสบความสำเร็จ แต่จะเห็นได้ว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความแตกต่างกับผู้ป่วยที่อาการไม่รุนแรง ทั้งในแง่ของการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยา และการเปลี่ยนแปลงด้านอื่น ๆ ดังนั้น แพทย์ผู้ดูแลต้องศึกษาทำความเข้าใจ รวมทั้งการเลือกใช้ยาต้านจุลชีพได้อย่างเหมาะสม ทั้งชนิด ขนาด การบริหารยา รวมทั้ง ระยะเวลาในการให้ยาต้านจุลชีพ เพื่อให้ผลการรักษาผู้ป่วยออกมาได้ด้วยดี

1. Arnold HM, Micek ST, Skrupky LP, Kollef MH: Antibiotic stewardship in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med 2011, 32:215–227. 3. Leuthner KD, Doern GV: Antimicrobial stewardship programs. J Clin Microbiol 2013, 51:3916–3920.
2. Bergmans DC, Bonten MJ, Gaillard CA, van Tiel FH, van der Geest S, de Leeuw PW, Stobberingh EE: Indications for antibiotic use in ICU patients: a one-year prospective surveillance. J Antimicrob Chemother 1997, 39:527–535.
3. Kollef MH: Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting. Crit Care 2001, 5:189–195. 4. Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001, 134:298–314
4. Shlaes DM, Gerding DN, John JF Jr, Craig WA, Bornstein DL, Duncan RA, Eckman MR, Farrer WE, Greene WH, Lorian V, Levy S, McGowan JE Jr, Paul SM, Ruskin J, Tenover FC, Watanakunakorn C: Society for Healthcare Epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America joint committee on the prevention of antimicrobial resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Clin Infect Dis 1997, 25:584–599.
5. Health Systems Research Institute, Coordination and Integration Committee on Antimicrobial Resistance. Thailand national strategic plan on antimicrobial resistance 2017-2021 [online]. 2017 [cited Nov 14, 2018]. Available from: kb.hsri.or.th/ dspace/bitstream/handle/11228/4807/he0143.pdf?s equence=3&isAllowed=y
6. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39:165–228.
7. Gordon NC, Png K, Wareham DW. Potent synergy and sustained bactericidal activity of a vancomycin-colistin combination versus multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:5316–22
8. Chandrasekar PH, Crane LR, Bailey EJ. Comparison of the activity of antibiotic combinations in vitro with clinical outcome and resistance emergence in serious infection by Pseudomonas aeruginosa in nonneutropenic patients. J Antimicrob Chemother. 1987;19:321
9. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2004;328:668
10. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Garau J, Huchon G, Ieven M, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections–full version. Clin Microbiol Infect. 2011;17 Suppl 6:E1–E59
11. Lawrence KL, Kollef MH. Antimicrobial stewardship in the intensive care unit: advances and obstacles. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434–8
12. Spellberg B. The maturing antibiotic mantra: ʻʻshorter is still betterʼʼ. J Hosp Med.2018; 13: 361-362
13. Havey TC, Fowler RA, Daneman N. Duration of antibiotic therapy for bacteremia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2011;15:R267.
14. Dupuy AM, Philippart F, Pean Y, Lasocki S, Charles PE, Chalumeau M, et al. Role of biomarkers in the management of antibiotic therapy: an expert panel review: I – currently available biomarkers for clinical use in acute infections. Ann Intensive Care. 2013;3:22.
15. Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, Rachakonda KS, Stephens D, Harrigan P, et al. Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190:1102–10.
16. Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A, Schwebel C, et al. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010;375:463–74.
17. Joukhadar C, Frossard M, Mayer BX, Brunner M, Klein N, Siostrzonek P, et al. Impaired target site penetration of beta-lactams may account for therapeutic failure in patients with septic shock. Crit Care Med. 2001;29:385–91.
18. Felton TW, Hope WW, Roberts JA. How severe is antibiotic pharmacokinetic variability in critically ill patients and what can be done about it? Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;79:441–7.
19. Udy AA, Roberts JA, Boots RJ, Paterson DL, Lipman J. Augmented renal clearance: implications for antibacterial dosing in the critically ill. Clin Pharmacokinet. 2010;49:1–16.
20. Udy AA, Baptista JP, Lim NL, Joynt GM, Jarrett P, Wockner L, et al. Augmented renal clearance in the ICU: results of a multicenter observational study of renal function in critically ill patients with normal plasma creatinine concentrations. Crit Care Med. 2014;42:520–7.
21. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, Mouton JW, Vinks AA, Felton TW, et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis. 2014;14:498–50
22. Blot SI, Pea F, Lipman J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient–concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Adv Drug Deliv Rev. 2014;77:3–11.
23. Taccone FS, Laterre PF, Dugernier T, Spapen H, Delattre I, Wittebole X, et al. Insufficient beta-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010;14:R126.
24. Abdul-Aziz MH, Dulhunty JM, Bellomo R, Lipman J, Roberts JA. Continuous beta-lactam infusion in critically ill patients: the clinical evidence. Ann Intensive Care. 2012;2:37.
25. Bearden DT, Rodvold KA. Dosage adjustments for antibacterials in obese patients: applying clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 2000;38:415–26.
26. Jamal JA, Udy AA, Lipman J, Roberts JA. The impact of variation in renal replacement therapy settings on piperacillin, meropenem, and vancomycin drug clearance in the critically ill: an analysis of published literature and dosing regimens. Crit Care Med. 2014;42:1640–50
27. Shekar K, Roberts JA, Mcdonald CI, Fisquet S, Barnett AG, Mullany DV, et al. Sequestration of drugs in the circuit may lead to therapeutic failure during extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care. 2012;16:R194.