HIV & STI update: เลนาคาพาเวียร์ (lenacapavir) ตอนที่ 2

ร.อ. นพ. คริส ฟูจิตนิรันดร์
สาขาวิชาอายุรศาสตร์โรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช กรมแพทย์ทหารอากาศ

เนื้อหา ตอนที่ 1 กล่าวถึง  lenacapavir (LEN) เกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ เภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ รวมถึงการดื้อยามาแล้ว ครั้งนี้จะกล่าวถึง การศึกษาทางคลินิกและประสิทธิภาพของ LEN ในการรักษาการติดเชื้อ HIV ซึ่งทำให้ LEN ได้รับการอนุมัติโดย US-FDA ให้เป็นยารักษาผู้ติดเชื้อ HIV ที่ได้รับการรักษามาอย่างมาก (heavily treatment-experienced) และดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistant HIV-1, MDR-HIV)

CALIBRATE study^{(1, 2)}

เป็นการศึกษาแบบ randomised, open-label, phase II ในปี 2019 – 2020 ศึกษาประสิทธิภาพของ LEN ในผู้ติดเชื้อ HIV ที่ไม่เคยได้รับการรักษา (treatment naïve) โดยแบ่งผู้ติดเชื้อเป็น 4 กลุ่ม กลุ่มที่ 1 ได้ LEN แบบรับประทาน (PO) ตามด้วยแบบฉีดใต้ผิวหนัง (SC) ร่วมกับ Tenofovir alafenamide (TAF)/ emtricitabine (FTC) จำนวน 52 คน, กลุ่มที่ 2 ได้ PO LEN ตามด้วย SC LEN ร่วมกับ TAF/FTC/bictegravir (BIC) จำนวน 53 คน, กลุ่มที่ 3 ได้ PO LEN ร่วมกับ TAF/FTC จำนวน 52 คน และกลุ่มที่ 4 ได้ TAF/ FTC/BIC จำนวน 25 คน เมื่อติดตามที่ 28 สัปดาห์ พบ viral suppression (< 50 copies/mL) ในกลุ่มที่ 1 – 4 คิดเป็น 94, 92, 94 และ 100% ตามลำดับ หลังสัปดาห์ที่ 28 ผู้ติดเชื้อที่มี viral suppression ในกลุ่มที่ 1 เปลี่ยนสูตรยาเป็น SC LEN ร่วมกับ TAF และกลุ่มที่ 2 เป็น SC LEN ร่วมกับ BIC แล้วติดตามต่อจนถึงสัปดาห์ที่ 54 พบ viral suppression เป็น 90, 85, 85, และ 92% ในกลุ่มที่ 1 – 4 ตามลำดับ โดยร้อยละของ viral suppression ในกลุ่มที่ได้ LEN ไม่ต่างกับกลุ่มที่ได้ TAF/FTC/BIC อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อติดตามจนถึง 80 สัปดาห์ พบ viral suppression คิดเป็น 87, 75, 87 และ 92% ตามลำดับ โดยหากวิเคราะห์ข้อมูลโดยตัดผู้ติดเชื้อที่ไม่มีผล viral load หรือ ผู้ที่ออกจากการศึกษาก่อนกำหนด พบว่าในผู้ติดเชื้อกลุ่มที่ 1 – 4 เกิด viral suppression คิดเป็น  98, 100, 98 และ 96% ตามลำดับ การศึกษานี้แสดงเห็นว่า LEN มีประสิทธิภาพในการใช้เพื่อรักษาผู้ติดเชื้อ treatment naïve ไม่ต่างกับสูตรยามาตรฐาน นอกจากนี้การใช้ LEN ร่วมกับยาอีก 1 ชนิด (2-drug regimen) ยังสามารถกดไวรัสได้อย่างต่อเนื่องในผู้ที่มี viral suppression แล้ว

ที่ 54 สัปดาห์ มีผู้ติดเชื้อ 6 คนที่มี virological failure โดย 2 คนในกลุ่มที่ 1 และ 2 ส่วนกลุ่มที่ 3 และ 4 มี 3 และ 1 คนตามลำดับ ในจำนวนนี้ 4 คนสามารถกดไวรัสได้สำเร็จในที่สุดโดยไม่ต้องเปลี่ยนสูตรยา ผู้ติดเชื้อจากกลุ่มที่ 2 และ 3 อย่างละ 1 คนเกิด resistance mutation (RM) ต่อ LEN โดยผู้ติดเชื้อทั้งสองเสมือนว่าได้รับ LEN เป็นยาเดี่ยว (functional LEN monotherapy) ผู้ติดเชื้อคนแรกได้รับ SC LEN + FTC/TAF แบบรับประทาน ผู้ติดเชื้อรายนี้ได้รับ LEN ครบและมีระดับ LEN ในเลือดถึงเป้าหมายที่กำหนด แต่ในสัปดาห์ที่ 2 หลังการศึกษาผู้ติดเชื้อคนนี้เกิด RM ต่อ emtricitabine (FTC) คือ M184I/V บ่งว่า poor adherence ต่อยาดังกล่าว และเกิด RM ต่อ LEN ชนิด Q67H และ K70R ตามมาในสัปดาห์ที่ 4 และ 10 หลังการศึกษาตามลำดับ ผู้ติดเชื้อรายที่ 2 ได้รับ PO LEN + FTC/TAF แบบรับประทาน และพบ Q67H ในสัปดาห์ที่ 54 ผู้ติดเชื้อรายนี้พบว่าระดับ tenofovir และ LEN ต่ำกว่าเป้าหมายบ่งถึงความ poor adherence⁽³⁾

CAPELLA study^{(4, 5)}

เป็นการศึกษาแบบ phase II/III ทำในปี 2019-2021⁽⁴⁾ ที่เร่งให้ LEN ได้รับการรับรองจาก US-FDA เพื่อรักษาผู้ติดเชื้อ HIV ที่ดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistant, MDR) การศึกษานี้รวบรวมผู้ติดเชื้อ HIV จาก 11 ประเทศ เป็นผู้ติดเชื้อที่ได้รับสูตรยาต้านไวรัสที่รักษาล้มเหลว (failing regimen) มานาน ≥ 8 สัปดาห์โดยมี viral load (VL) ≥ 400 copies/mL และดื้อยาต้านไวรัส ≥ 2 ชนิด จาก ≥ 3 ใน 4 กลุ่มหลักของยาต้านไวรัส ได้แก่ NRTI, NNRTI, PI และ INSTI และมีเพียงยาต้านไม่เกิน 2 ชนิดจาก 4 กลุ่มหลักที่ยัง fully active ต่อไวรัส ผู้ติดเชื้อที่เข้าร่วมการศึกษาจะถูกออกเป็น 2 กลุ่มคือ cohort 1 และ cohort 2 โดย cohort 1 คือผู้ติดเชื้อ 36 คนที่ไม่ตอบสนองต่อ failing regimen (VL ลดลงน้อยกว่า 0.5 log₁₀ copies/mL ระหว่างได้ failing regimen) ผู้ติดเชื้อใน cohort 1 จะถูก randomized ในอัตราส่วน 2:1 กลุ่มที่ 1 (24 คน) ได้ PO LEN 600 mg ในวันที่ 1 และ 2 และ 300 mg ในวันที่ 8 กลุ่มที่ 2 (12 คน) ได้ placebo ทั้งสองกลุ่มยังคงได้ failing regimen ร่วมด้วย จนวันที่ 15 หลัง randomization ผู้ติดเชื้อกลุ่มที่ 1 จะได้รับ SC LEN 927 mg ทุก 6 เดือนร่วมกับสูตรยาที่ถูกปรับให้เหมาะสมแล้ว (optimized background therapy, OBT) ส่วนกลุ่มที่ได้ placebo จะได้ OBT ร่วมกับ PO LEN 600 mg ตามด้วย 300 mg ในวันที่ 22 และ SC LEN ทุก 6 เดือน ส่วน cohort 2 (36 คน) ได้แก่ ผู้ติดเชื้อที่ VL ลงลงอย่างน้อย 0.5 log₁₀ copies/mL ระหว่างได้ failing regimen และ/หรือ มี VL < 400 copies/mL รวมถึงผู้ติดเชื้อที่เข้าการศึกษาหลังจากที่ cohort 1 ได้ผู้ติดเชื้อครบตามกำหนดแล้ว cohort 2 นี้จะได้ PO LEN ร่วมกับ OBT ตั้งแต่วันแรกหลัง randomization ตามด้วย SC LEN ที่วันที่ 15 และทุก 6 เดือน primary outcome คือ ร้อยละของผู้ติดเชื้อใน cohort 1 ที่มี VL ลดลงอย่างน้อย 0.5 log₁₀ copies/mL ณ วันที่ 15 ส่วน secondary outcome ของคือ viral suppression ที่ 26 สัปดาห์

ผลการศึกษาพบว่าใน cohort 1 ผู้ติดเชื้อกลุ่มที่ 1 จำนวน 21 จาก 24 คนมี VL ลดลงอย่างน้อย 0.5 log₁₀ copies/mL คิดเป็น 88% ขณะที่กลุ่มที่ 2 ซึ่งได้ placebo พบเพียง 2 จาก 12 คิดเป็น 17% คิดเป็นผลต่างถึง 71% [95% confidential interval (CI): 35-90] ส่วน viral suppression ที่ 26 สัปดาห์ ใน cohort ที่ 1 และ 2 พบเป็น 81 และ 83% และ CD4 lymphocyte เพิ่มขึ้น 75 และ 104 cells/µL ตามลำดับ ไม่พบผลข้างเคียงรุนแรงของ LEN และพบการกลายพันธุ์ที่สัมพนธ์การลดความไวต่อ LEN  (resistance-associated mutations, RAM) ในผู้ติดเชื้อทั้งหมด 8 คน โดย 6 คนพบ M66I และพบ K70H ในผู้ติดเชื้อ 1 คนและอีกคนพบ Q67H ร่วมกับ K70R

เมื่อติดตามผู้เข้าร่วมการศึกษาต่อเนื่องจนถึงสัปดาห์ที่ 104⁽⁵⁾ โดยรวมพบว่าผู้ติดเชื้อ 44 จาก 71 คนมี viral suppression คิดเป็น 62% (95%CI: 50-73) แต่หากตัดผู้ป่วยที่ข้อมูลไม่ครบ (missing data) หรือหยุด LEN ไปก่อน จะพบว่าผู้ติดเชื้อ 44 จาก 54 คนมี viral suppression คิดเป็น 82% CD4 lymphocyte เพิ่มขึ้น 122 cells/µL พบ RAM ในผู้ติดเชื้อทั้งหมด 14 คน เป็น M66I จำนวน 6 คน Q67H/K/N 8 คน, K70H/N/R/S 7 คน, N74D/H/K 5 คน A105S/T 5 คน และ T107A/C/ N 6 คน ผู้ติดเชื้อ 11 คนพบ RAM 2 – 4 ชนิดในคนเดียว ผู้ติดเชื้อ 10 คนที่เกิด RAM มีระดับยาที่ประกอบเป็น OBT ไม่เพียงพอ บ่งว่าการได้ OBT อย่างครบถ้วนเหมาะสมมีผลต่อการดื้อ LEN อย่างไรก็ตามผู้ติดเชื้อ 7 ใน 14 คนสามารถเกิด viral suppression โดยยังคงได้ LEN อยู่ โดย 2 คนมีการเปลี่ยน OBT อีก 5 คนได้รับการคำแนะนำในการกินยาเพื่อเพิ่ม adherence ต่อ OBT 

จะเห็นว่า LEN มีประโยชน์ในการรักษาการติดเชื้อ MDR-HIV ได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยจำเป็นใช้ต้องร่วมกับ optimized background therapy (OBT) มีผลข้างเคียงน้อย แต่ก็มีโอกาสเกิด RAM ได้โดยเฉพาะในผู้ที่ poor adherence ต่อ OBT นอกจากนี้ยังมีการศึกษาการใช้ LEN ร่วมกับยาอื่น ได้แก่ broadly neutralizing antibodies (bNAbs), ยากลุ่ม integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) และ islatravir (ISL) รวมถึงการใช้ LEN เป็น pre-exposure prophylaxis ซึ่งจะกล่าวถึงในบทความถัด ๆ ไป⁽⁶⁾

1. Gupta SK, Berhe M, Crofoot G, Benson P, Ramgopal M, Sims J, et al. Lenacapavir administered every 26 weeks or daily in combination with oral daily antiretroviral therapy for initial treatment of HIV: a randomised, open-label, active-controlled, phase 2 trial. The lancet HIV. 2023;10(1):e15-e23.
2. Tailor MW, Chahine EB, Koren D, Sherman EM. Lenacapavir: A Novel Long-Acting Capsid Inhibitor for HIV. Annals of Pharmacotherapy. 2024;58(2):185-95.
3. VanderVeen L MN, Naik V, Dvory-Sobol H, Rhee M, Callebaut C. Resistance analysis of long-acting lenacapavir in treatment-naïve people with HIV at 54 weeks. 2022 [cited 2025 March, 8 2025]. Available from: https://programme.aids2022.org/Abstract/Abstract/?abstractid=7271.
4. Segal-Maurer S, DeJesus E, Stellbrink HJ, Castagna A, Richmond GJ, Sinclair GI, et al. Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. The New England journal of medicine. 2022;386(19):1793-803.
5. Ogbuagu O, Molina JM, Chetchotisakd P, Ramgopal MN, Sanchez W, Brunetta J, et al. Efficacy and Safety of Long-Acting Subcutaneous Lenacapavir in Heavily Treatment-Experienced People with Multi-Drug Resistant HIV-1: Week 104 Results of a Phase 2/3 Trial. Clinical infectious diseases. 2024 ;, ciae423
6. Neverette NC, Dumond JB. Lenacapavir: Playing the Long Game in the New Era of Antiretrovirals. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2025;117(2):353-67.