แนวคิดปัจจุบันของ Renin-Angiotensin-Aldosterone System ในภาวะไตวายเรื้อรังที่ไม่ใช่เบาหวาน

นพ. วัทธิกร พิชิตพร
อายุรแพทย์โรคไต โรงพยาบาลมหาราช นครราชสีมา

สรุปเนื้อหาจากงานการประชุมวิชาการ CKD Weekend 2022  วันที่ 6 พฤษภาคม 2565

ปัจจุบันระบบสาธารณสุขกำลังเผชิญกับคนไข้ที่มีภาวะไตวายเรื้อรังเป็นจำนวนมาก โดยความชุกของคนไข้ไตวายเรื้อรังทั่วโลกคิดเป็นร้อยละ 9.1 หรือประมาณ 697 ล้านคน¹ ส่วนในประเทศไทยมีจำนวนร้อยละ 17.5 หรือประมาณ 11.6 ล้านคนจากจำนวนประชากรทั้งหมด² ซึ่งภาวะไตวายเรื้อรังส่งผลเสียต่อคนไข้ อาทิ เพิ่มความพิการและอัตราการเสียชีวิต เป็นต้น โดยข้อมูลจากสมาคมโรคไตแห่งประเทศไทยในปี พ.ศ. 2563³ พบว่าสาเหตุหลักอันดับ 1-5 ของภาวะไตวายเรื้อรัง ซึ่งนำไปสู่การบำบัดทดแทนไต (Kidney replacement therapy; KRT) ได้แก่ โรคความดันโลหิตสูง โรคเบาหวาน ไม่ทราบสาเหตุ โรคไตอักเสบ (Glomerulonephritis) และภาวะอุดกั้นของระบบทางเดินปัสสาวะ ตามลำดับ โดยการกระตุ้น Renin-Angiotensin-Aldosterone system (RAAS) ที่มากเกินไปมีส่วนสำคัญในการเกิดและการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรัง (Chronic kidney disease [CKD] progression)

Renin-Angiotensin-Aldosterone system (RAAS)

RAAS เป็นระบบการทำงานของร่างกายเพื่อควบคุมสมดุลของระบบหัวใจและหลอดเลือด และไต เป็นต้น ในอดีตความเข้าใจในระบบนี้เริ่มจากไตหลั่งฮอร์โมน Renin ออกมากระตุ้นทำให้ Angiotensinogen (AGT) ซึ่งสร้างจากตับเปลี่ยนเป็น Angiotensin I (Ang I) โดยกลไกนี้เป็นกลไกที่สำคัญที่ควบคุมอัตราการกระตุ้นของ RAAS หลังจากนั้น Ang I จะถูกเอนไซม์ Angiotensin-converting enzyme (ACE) ซึ่งพบมากบริเวณหลอดเลือดที่ปอดเปลี่ยน Ang I ให้กลายเป็น Angiotensin II (Ang II) ซึ่งส่วนหนึ่งจะไปจับกับตัวรับ Ang II ชนิดที่ 1 (Ang II type 1 receptor; AT1R) บริเวณอวัยวะต่าง ๆ และอีกส่วนหนึ่งจะไปกระตุ้นการหลั่ง Aldosterone ที่ต่อมหมวกไตชั้นนอก (Adrenal cortex) โดย Aldosterone ก็จะไปจับกับตัวรับ (Mineralocorticoid receptor; MR) อีกต่อหนึ่ง โดยสรุปการกระตุ้น RAAS จะได้ผลลัพธ์สุดท้าย คือ Ang II และ Aldosterone ซึ่งจะไปจับกับตัวรับและส่งผลตามอวัยวะต่าง ๆ โดยเฉพาะที่ไต ทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือดขาออก ( Efferent arteriole) มากกว่าขาเข้า (Afferent arteriole) ทำให้เกิดความดันบริเวณโกลเมอรูลัสสูงขึ้น (Glomerular hypertension) เป็นผลให้เพิ่มอัตราการกรอง (Glomerular filtration rate; GFR) นอกจากนี้ยังกระตุ้นการดูดกลับของโซเดียมและน้ำบริเวณท่อไตส่วนต่าง ๆ โดยเฉพาะท่อไตส่วนต้น (Proximal tubule) และส่วนปลาย (Collecting duct) ได้อีกด้วย ส่งผลให้ปริมาณเลือดและโซเดียมในร่างกายเพิ่มขึ้น เป็นการเพิ่มความดันโลหิตของร่างกาย^4-7 จากที่กล่าวมาข้างต้นเป็นความเข้าใจของ RAAS ในอดีต แต่ปัจจุบันมีวิวัฒนาการความรู้เกี่ยวกับ RAAS มากขึ้นเรื่อยๆ อาทิ ฮอร์โมน Renin และ prorenin ตัวรับของ Ang II ผลของ Aldosterone ต่ออวัยวะต่างๆ รวมถึงตัวกระตุ้น RAAS อย่าง Angiotensin III (Ang III) และตัวยับยั้ง ได้แก่ Angiotensin IV (Ang IV) Angiotensin 1-7 (Ang 1-7) Angiotensin 1-9 (Ang 1-9) เป็นต้น

รูป 1 แสดงกลไกและผลลัพท์ของการกระตุ้นและยับยั้ง RAAS  (ดัดแปลงจาก Maria Paz Ocaranza และคณะ, พ.ศ.2563⁸)

.
ข้อมูลในปัจจุบัน ได้แก่ Ang I สามารถถูกAngiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) เปลี่ยนเป็น Ang 1-9 ซึ่งจะไปจับกับตัวรับ Ang II ชนิดที่ 2 (Ang II type 2 receptor; AT2R) ซึ่งส่งผลตรงข้ามกับการจับกับ AT1R อาทิ ลดความดันโลหิต กระตุ้นให้หลอดเลือดขยายตัว เพิ่ม Nitric oxide (NO) ขับปัสสาวะ ลดการหนาตัวของผนังหัวใจ (Cardiac hypertrophy) รวมถึงลดผังผืดตามอวัยวะต่าง ๆ เป็นต้น ส่วน Ang II สามารถถูกเปลี่ยนเป็น Ang 1-7 ซึ่งจะไปจับกับ Proto-oncogene Mas receptor (MasR) ส่งผลยับยั้ง RAAS เช่นเดียวกับการจับกับ AT2R โดย Ang 1-7 สามารถถูกเปลี่ยนด้วยเอนไซม์ Aspartate decarboxylase (AD) เป็น Alamandine ซึ่งจะไปจับกับตัวรับ Mas-related G protein-coupled receptor member D (MRGD) ส่งผลเช่นเดียวกับ MasR ยกเว้นฤทธิ์การขับปัสสาวะ นอกจากนี้ Ang II ยังสามารถถูกเอนไซม์ Aminopeptidase A (APA) เปลี่ยนเป็น Angiotensin III (Ang III) ซึ่งสามารถไปจับกับ AT1R ได้ หลังจากนั้น Ang III สามารถถูกเอนไซม์ Alanyl aminopeptidase N (APN) เปลี่ยนเป็น Angiotensin IV (Ang IV) ซึ่งจะไปจับกับ Angiotensin II type 4 receptor (AT4R) ส่งผลเช่นเดียวกับ AT2R โดยสรุปฮอร์โมนที่มีผลในการกระตุ้น RAAS ได้แก่ Renin Ang I Ang II และ Ang III ส่วนฮอร์โมนที่มีผลยับยั้งหรือตรงข้ามกับ RAAS ได้แก่ Ang 1-7 Ang 1-9 Ang IV และ Alamandine เป็นต้น⁸

ผลลัพธ์จากการกระตุ้น RAAS

การกระตุ้น RAAS นอกจากจะทำให้เกิดการเพิ่มความดันโลหิต การหดตัวของหลอดเลือดและการดูดซึมน้ำและเกลือแร่บริเวณท่อไตแล้ว ยังทำให้เกิดผลเสียต่าง ๆ อาทิ ผลจากการกระตุ้น AT1R ทำให้เกิดการหลั่งสารกระตุ้นการอักเสบ (Intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1], Vascular cell adhesion molecule-1 [VCAM-1]) การสร้างสารอนุมูลอิสระ (Reactive oxygen species, superoxide) รวมถึงการกระตุ้นการสร้างพังผืด (Nuclear factor- kB; NF-kB) หรือผลจากการกระตุ้น MR ก็ทำให้เกิดการหลั่งสารกระตุ้นการอักเสบ (Interleukin-1 [IL-1], Interleukin-6 [IL-6], Tumor necrosis factor-α [TNF-α], Interferon-γ [IFN-γ] กระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาว กระตุ้นการสร้างสารอนุมูลอิสระและการสร้างพังผืดเช่นเดียวกับ AT1R ซึ่งผลลัพธ์ทั้งหมดที่กล่าวมาจะนำไปสู่การอักเสบทำให้เกิดพังผืดตามอวัยวะต่างๆ (organ fibrosis) และการทำงานของอวัยวะต่าง ๆ แย่ลง (organ dysfunction) ตามลำดับ การยับยั้งการกระตุ้น RAAS ที่มากเกินไปหรือการกระตุ้นตัวยับยั้ง RAAS จะทำให้อวัยวะกลับมาทำงานได้ดีขึ้นและเข้าสู่สมดุลในที่สุด^9-11

ผลของการกระตุ้น RAAS ต่อการเกิดภาวะไตวายเรื้อรัง

การกระตุ้น RAAS ที่ผิดปกติหรือมากเกินไปสามารถเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะไตวายเรื้อรังได้ อาทิ

1. Essential hypertension^12-14 โดย RAAS จะเกี่ยวข้องในกลุ่มคนไข้ที่มีลักษณะ salt sensitivity ซึ่งพบได้ร้อยละ 30-50 กล่าวคือ ความดันโลหิตของคนไข้จะเพิ่มขึ้นแบบแปรผันตรงตามปริมาณเกลือโซเดียมที่รับประทาน โดยสาเหตุเกิดจากการควบคุม RAAS ที่ผิดปกติ คือ
   • Threshold ของการยับยั้ง RAAS รวมถึงการหลั่งสารกระตุ้นการขับปัสสาวะสูงกว่าปกติ
   • Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1) ทำงานมากเกิดไปทำให้เกิดการกระตุ้น MR มากกว่าปกติ
   • การกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกที่มากเกินไป
2. Renovascular hypertension โดยคนไข้ที่เส้นเลือดไตตีบข้างเดียว (Unilateral renal artery stenosis) จะมีเลือดไปเลี้ยงไตข้างที่ตีบลดลง ทำให้เกิดการกระตุ้น RAAS ตามมา คนไข้จึงมีการดูดกลับน้ำและโซเดียมเพิ่มมากขึ้นทำให้เกิดความดันโลหิตสูง¹⁴
3. Aldosterone-dependent hypertension คนไข้ในกลุ่มนี้จะมีการกระตุ้น MR เพิ่มขึ้น อาทิ Primary hyperaldosteronism, Cushing syndrome, Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (AME), การรับประทาน Licorice เป็นต้น

ผลของการกระตุ้น RAAS ต่อการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรัง

มีข้อมูลการศึกษาในสัตว์แสดงให้เห็นว่ามีการทำงานของ RAAS ที่เพิ่มมากขึ้นในภาวะไตวายเรื้อรัง อาทิ

Barbu Gociman และคณะ¹⁵ ศึกษา mRNA expression ในหนูที่ถูกตัดไต 1 ข้าง (unilateral nephrectomy) พบว่าความเข้มข้นของ AGT ทั้งในเลือดและในปัสสาวะเพิ่มมากขึ้นเมื่อเทียบกับหนูปกติ และ Julia E. Tank และคณะ¹⁶ ศึกษาเช่นเดียวกันพบว่าหนูที่มีไตข้างเดียวมี mRNA expression ของ renin บริเวณโกลเมอรูลัสและท่อไตส่วนต้นมากกว่าหนูปกติ นอกจากนี้ Fiona E. Mackie และคณะ¹⁷ ศึกษาหนูที่เหลือไต 1/6 ส่วน พบว่าบริเวณรอบ ๆ เนื้อไตที่เหลืออยู่จะมีความเข้มข้นของ Ang II และ Bradykinin มากกว่าบริเวณอื่น ๆ และมากกว่าไตของหนูปกติ จากข้อมูลข้างต้นยืนยันว่าหนูที่มีจำนวน nephron ลดลงจะมีการกระตุ้น RAAS ที่มากขึ้น

ต่อมา Sharon Anderson และคณะ¹⁸ ศึกษาว่าถ้ายับยั้ง RAAS ในหนูที่มีจำนวน nephron ลดลงจะสามารถชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังได้หรือไม่ โดยศึกษาในหนูที่เหลือไต 1/6 ส่วนแล้วนำมาแบ่งเป็น 3 กลุ่ม คือ กลุ่มที่ 1 ไม่ได้รับการรักษา กลุ่มที่ 2 ได้รับยาลดความดันโลหิต enalapril และกลุ่มที่ 3 ได้รับยาลดความดันโลหิต reserpine hydralazine และ hydrochlorothiazide โดยที่ระยะเวลา 4 สัปดาห์จะพบว่าหนูในกลุ่มที่ 1 เกิดความดันโลหิตสูงและ single nephron GFR (SNGFR) เพิ่มขึ้นซึ่งเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของ renal blood flow ทำให้ glomerular hydrostatic pressure สูงขึ้นตามมา กลุ่มที่ 2 ไม่เกิดความดันโลหิตสูงและ SNGFR เท่าๆ เดิม ส่วนกลุ่มที่ 3 ไม่เกิดความดันโลหิตสูงแต่เกิดการเพิ่มขึ้นของ glomerular hydrostatic pressure และ SNGFR ตามมา และหลังจากติดตามเป็นเวลา 12 สัปดาห์พบว่ากลุ่มที่ 1 มีโปรตีนรั่วในปัสสาวะซึ่งเป็นผลจากการเปลี่ยนแปลงของโกลเมอรูลัส ได้แก่ segmental sclerosis หรือ adhesion to Bowman’s capsule เป็นต้น กลุ่มที่ 2 ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของโกลเมอรูลัส ขณะที่กลุ่มที่ 3 ถึงแม้จะไม่เกิดความดันโลหิตสูงแต่กลับเกิดการเปลี่ยนแปลงของโกลเมอรูลัสเช่นเดียวกับกลุ่มที่ 1 จากการศึกษานี้ทำให้ได้ข้อสรุปว่าเมื่อหนูที่เหลือไต 1/6 ส่วนเปรียบเสมือนการเกิด CKD การลดความดันโลหิตเพียงอย่างเดียวไม่สามารถชะลอหรือป้องกันการเปลี่ยนแปลงของโกลเมอรูลัสได้ หลักการสำคัญคือการลด glomerular hypertension จึงจะสามารถชะลอการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังได้ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาของ Raquel Largo และคณะ¹⁹  พบว่ามีการสร้าง AGT และเอนไซม์ ACE มากขึ้นในไตของหนูที่มีโปรตีนรั่วในปัสสาวะ

โดยสรุปเมื่อเกิดภาวะไตวายเรื้อรังจากสาเหตุต่าง ๆ จะมีการกระตุ้น RAAS ซึ่งนอกจากจะทำให้ความดันของโกลเมอรูลัสเพิ่มขึ้นแล้ว ยังทำให้เกิดการอักเสบ การสร้างสารอนุมูลอิสระ และกระตุ้นการเกิดผังผืดตามมา นอกจากนี้ความดันโกลเมอรูลัสที่สูงขึ้นทำให้เกิดโปรตีนรั่วในปัสสาวะอันเป็นผลจากการเปลี่ยนแปลงของโกลเมอรูลัสที่ปรับตัวกับความดันที่เพิ่มมากขึ้น จากกลไกทั้งหมดนำไปสู่ความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังที่เพิ่มมากขึ้น และเกิดไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายตามมาในที่สุด

ผลของการยับยั้ง RAAS ต่อการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรัง

จากการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่าเมื่อเกิด CKD จากสาเหตุต่างๆ จะมีการกระตุ้น RAAS ซึ่งเป็นผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ glomerular hemodynamic รวมถึงการหลั่งสารต่างๆ ที่ทำให้เกิดการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังมากขึ้น โดยในการรักษามีเป้าหมายเพื่อ (1) ลดโปรตีนที่รั่วในปัสสาวะซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ของการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรัง (2) ชะลอให้ GFR ลดลงช้าที่สุดซึ่งเป็นเป้าหมายสำคัญที่สุดสำหรับการรักษาภาวะไตวายเรื้อรัง อย่างไรก็ตามข้อมูลปัจจุบันที่ศึกษาในมนุษย์ ส่วนใหญ่เป็นคนไข้ไตวายเรื้อรังที่มีโปรตีนอัลบูมินรั่วในปัสสาวะมากกว่าหรือเท่ากับ 30 มิลลิกรัมต่อวัน (moderately increased albuminuria) โดยยาที่มีข้อมูล ได้แก่

1. ยากลุ่ม ACE inhibitor (ACEi) และ Angiotensin II receptor blocker (ARB) โดยมีการศึกษาใหญ่ คือ REIN study²⁰ พบว่ายา Ramipril ซึ่งเป็น ACEi สามารถชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายได้เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกในกลุ่มคนไข้ไตวายเรื้อรังที่มีความดันโลหิตมากกว่าหรือเท่ากับ 140/90 มิลลิเมตรปรอท GFR 20-70 มิลลิลิตรต่อนาทีต่อพื้นที่ผิว 1.73 ตารางเมตร (ml/min/1.73m²) และโปรตีนรั่วในปัสสาวะมากกว่า 1 กรัมต่อวัน นอกจากนี้ยังมีการศึกษา AASK study²¹ พบว่าการให้ยา ramipril เปรียบเทียบกับยา metoprolol หรือ amlodipine สามารถลดผลลัพธ์ที่เป็นผลรวมของการชะลอการลดลงของ GFR ภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและอัตราการเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติได้ถึงร้อยละ 22 และยังมีการศึกษาแบบ meta-analysis อีก 2 การศึกษา^22,23 ซึ่งรวมการศึกษาแบบสุ่มจำนวน 11 และ 85 การศึกษาโดยพบว่ายา ACEi หรือ ARB สามารถลดโปรตีนรั่วในปัสสาวะ สามารถชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรัง และลดอัตราการเกิดภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายได้เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกในคนไข้ไตวายเรื้อรังที่ไม่ได้เกิดจากเบาหวาน อย่างไรก็ตามยังมีความกังวลในการใช้ยา ACEi หรือ ARB ในคนไข้ไตวายเรื้อรังที่มีค่า GFR ต่ำว่าอาจเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันหรือภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงมากขึ้นอันจะนำไปสู่การบำบัดทดแทนไตที่เร็วขึ้น แต่จากการศึกษาของ Fan Fan Hou และคณะ²⁴ ศึกษาในคนไข้ไตวายเรื้อรังที่มีความดันโลหิตสูงและค่าครีเอตินิน 3-5 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตรพบว่าการให้ยา benazepril ซึ่งเป็นยากลุ่ม ACEi สามารถชะลอผลลัพธ์ที่เป็นผลรวมของการเพิ่มขึ้นของค่าครีเอตินินสองเท่า ภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและอัตราการเสียชีวิต พบว่ายา benazepril สามารถลดผลลัพธ์นี้ได้ถึงร้อยละ 43 โดยไม่เพิ่มอัตราการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันและภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูงเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก
2. ยากลุ่ม Mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) โดยข้อมูลในปัจจุบันเริ่มมีมากขึ้น อาทิ จากการศึกษา FIDELIO-DKD²⁵ ในคนไข้ไตวายเรื้อรังจากเบาหวานพบว่ายา Finerenone สามารถลดผลลัพธ์ที่เป็นผลรวมของการลดของ GFR มากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 40 ภาวะไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายและอัตราการเสียชีวิตเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก นอกจากนี้ยังสามารถลดผลลัพธ์ที่เป็นผลรวมของ non-fatal myocardial infarction, stroke, heart failure hospitalization และ cardiovascular death ได้ถึงร้อยละ 14 แต่มีผลข้างเคียงคือ เพิ่มอัตราการเกิดภาวะโพแทสเซียมสูง อย่างไรก็ข้อมูลในการศึกษาในคนไข้ไตวายเรื้อรังที่ไม่ได้เกิดจากเบาหวานพบว่ายากลุ่ม MRA สามารถลดโปรตีนรั่วในปัสสาวะเมื่อให้เสริมในคนไข้ที่ได้ยา ACEi หรือ ARB อยู่แล้ว แต่ยังไม่สามารถชะลอความเสื่อมของไตหรือลดอัตราการเกิดไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายได้^11,26,27
3. ยากลุ่มอื่น ๆ โดยปัจจุบันมีการคิดค้นยาที่ช่วยยับยั้ง RAAS ดังที่กล่าวไปข้างต้น ได้แก่ MAS1 agonist, human-recombinant form of ACE2 (rhACE2) และ AT2 agonist เป็นต้น ซึ่งต้องการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคต²⁸

โดยสรุปการกระตุ้น RAAS มีส่วนสำคัญในการเกิดและการเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังทั้งที่มีสาเหตุจากเบาหวานและไม่ใช่เบาหวาน โดยการให้ยา ACEi หรือ ARB สามารถลด glomerular hypertension และลดการหลั่งสารต่าง ๆ อันจะนำไปสู่ความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังได้ ทำให้ยากลุ่มนี้สามารถชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังได้เมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก และการเสริมยา MRA ในคนไข้ไตวายเรื้อรังที่ไม่ใช่เบาหวานซึ่งได้รับยา ACEi หรือ ARB อยู่ก่อนแล้วสามารถลดโปรตีนรั่วในปัสสาวะได้เพิ่มมากขึ้น แต่ประโยชน์ในการชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังหรือการลดอัตราการเกิดไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายยังไม่ชัดเจน นอกจากนี้ยังมีการพัฒนายาใหม่ๆ เพื่อยับยั้ง RAAS ซึ่งจะนำไปสู่การชะลอความเสื่อมของภาวะไตวายเรื้อรังได้ในอนาคต

1. Carney EF. The impact of chronic kidney disease on global health. Nat Rev Nephrol. 2020;16:251.
2. Ong-Ajyooth L, Vareesangthip K, Khonputsa P, Aekplakorn W. Prevalence of chronic kidney disease in Thai adults: a national health survey. BMC Nephrol. 2009;10:35.
3. Chuasuwan A. LA. THAILAND RENAL REPLACEMENT THERAPY. 2020.
4. Carey RM, Padia SH. Physiology and Regulation of the Renin–Angiotensin–Aldosterone System. Textbook of Nephro-Endocrinology2018. p. 1-25.
5. Ramkumar N, Kohan DE. The (pro)renin receptor: an emerging player in hypertension and metabolic syndrome. Kidney Int. 2019;95(5):1041-52.
6. lngelfinger JR. Molecular biology of renal injury: Emphasis on the role of the Renin Angiotensin system. J Am Soc Nephrol. 1991;2:9-21.
7. Curhan GC. Renal Physiology for the Clinician. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:135-46.
8. Paz Ocaranza M, Riquelme JA, Garcia L, Jalil JE, Chiong M, Santos RAS, et al. Counter-regulatory renin-angiotensin system in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2020;17(2):116-29.
9. Ruster C, Wolf G. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2006;17(11):2985-91.
10. Siragy HM, Carey RM. Role of the intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2010;31(6):541-50.
11. Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney Int. 2019;96(2):302-19.
12. Balafa O, Kalaitzidis RA-O. Salt sensitivity and hypertension. (1476-5527 (Electronic)).
13. Fujita T. Mechanism of salt-sensitive hypertension: focus on adrenal and sympathetic nervous systems. J Am Soc Nephrol. 2014;25(6):1148-55.
14. John Feehally JF, Marcello Tonelli, Richard J. Johnson. Comprehensive Clinical Nephrology. 6 ed2019.
15. Gociman B, Rohrwasser A, Lantelme P, Cheng T, Hunter G, Monson S, et al. Expression of angiotensinogen in proximal tubule as a function of glomerular filtration rate. Kidney Int. 2004;65(6):2153-60.
16. ULIA E. TANK OWM, ROBERT A. STAR, WILLIAM L. HENRICH. Differential regulation of rat glomerular and proximal tubular renin mRNA following uninephrectomy. Am J Physiol. 1996;270:776-83.
17. Mackie FE, Campbell DJ, Meyer TW. Intrarenal angiotensin and bradykinin peptide levels in the remnant kidney model of renal insufficiency. Kidney Int. 2001;59(4):1458-65.
18. Anderson S, Rennke HG, Brenner BM. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in the rat. J Clin Invest. 1986;77(6):1993-2000.
19. Raquel Largo DGm-G, Karina Soto, Bele´n Marro´n, Julia Blanco,, Rosa Marı ´a Gazapo JJP, Jesu´s Egido. Angiontensin-converting enzyme is upregulated in the proximal tubules of rats with intense proteinuria. Hypertension. 1999;33:732-39.
20. Nefrologia) TGGGIdSEi. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The Lancet. 1997;349(9069):1857-63.
21. Jackson T. Wright J, George Bakris, Tom Greene, Larry Y. Agodoa, Lawrence J. Appel, Jeanne Charleston. Effect of Blood Pressure Lowering and Antihypertensive Drug Class on Progression of Hypertensive Kidney Disease. JAMA. 2002;288(19):2421-31.
22. Tazeen H. Jafar CHS, Marcia Landa, Ioannis Giatras, Robert Toto, Giuseppe Remuzzi. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. Ann Intern Med. 2001;135:73-87.
23. Maione A, Navaneethan SD, Graziano G, Mitchell R, Johnson D, Mann JF, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers and combined therapy in patients with micro- and macroalbuminuria and other cardiovascular risk factors: a systematic review of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(9):2827-47.
24. Fan Fan Hou XZ, Guo Hua Zhang,, Di Xie PYC, Wei Ru Zhang, Jian Ping Jiang, Min Liang, Guo Bao Wang, Zheng Rong Liu, and Ren Wen Geng. Efficacy and safety of Benazepril for Advanced Chronic Renal Insufficiency. N Engl J Med. 2006;354:131-40.
25. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-29.
26. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014(4):CD007004.
27. Currie G, Taylor AH, Fujita T, Ohtsu H, Lindhardt M, Rossing P, et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2016;17(1):127.
28. Romero CA, Orias M, Weir MR. Novel RAAS agonists and antagonists: clinical applications and controversies. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(4):242-52.