PED Nephro update: Genetic Tubulopathies in Children

พ.อ. นพ. คงกระพัน ศรีสุวรรณ
หน่วยโรคไต ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า

ท่อไตฝอยมีหน้าที่รักษาสมดุลสารน้ำ อิเล็กโทรไลต์ และกรดด่างในร่างกาย โดยท่อไตฝอยสำคัญ ได้แก่ proximal convoluted tubule (PCT) มีหน้าที่ในการดูดกลับน้ำและเกลือแร่เป็นส่วนใหญ่ รวมถึงกรดอะมิโน น้ำตาล และโปรตีนโมเลกุลเล็ก (low molecular weight protein, LMWP) ส่วนถัดมาคือ thick ascending loop of Henle (TAL) มีหน้าที่ทำให้ปัสสาวะเข้มข้น ดูดกลับโซเดียม แคลเซียมและแมกนีเซียม สำหรับท่อไตฝอยส่วนปลาย (distal tubule, DT) ประกอบด้วย distal convoluted tubule (DCT) และ collecting duct (CD) มีหน้าที่ดูดกลับโซเดียม แคลเซียม แมกนีเซียม และขับโพแทสเซียม ภายใต้การกระตุ้นจาก aldosterone นอกจากนี้ CD ยังมีหน้าที่ในการขับกรด ดูดกลับไบคาร์บอเนตและน้ำผ่านทาง aquaporin-2 (AQP2) ซึ่งถูกกระตุ้นโดย antidiuretic hormone (ADH) การสูญเสียการทำงานของท่อไตฝอยเหล่านี้จะทำให้เกิดกลุ่มอาการทางคลินิกที่เรียกว่า tubulopathy

อาการและอาการแสดง

อาการที่พบบ่อย ได้แก่ ปัสสาวะมาก อ่อนเพลีย กล้ามเนื้ออ่อนแรง ตะคริว การเจริญเติบโตล่าช้า ทุพโภชนาการ ความดันเลือดต่ำหรือสูงผิดปกติ มีหินปูนเกาะเนื้อไต (nephrocalcinosis) หรือนิ่ว ผู้ป่วยเด็กเล็กมักมีอาการแสดงของการขาดน้ำ การสูญเสียแคลเซียมและฟอสฟอรัสทางปัสสาวะทำให้เกิดโรคกระดูกอ่อน (rickets) การดูดกลับโซเดียมและน้ำผ่านท่อไตฝอยผิดปกติ ทำให้มีความดันเลือดสูง เช่น Liddle syndrome หรือความดันเลือดปกติหรือต่ำ เช่น Bartter syndrome (BS) อาการแสดงนอกระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น หูหนวก ความผิดปกติทางตา พัฒนาการล่าช้า สามารถพบได้ในบางกลุ่มโรค

กลุ่ม Tubulopathies ที่พบบ่อยโดยจำแนกตามผลเลือด

1. Hypokalemic Metabolic Acidosis
   1. Isolated proximal renal tubular acidosis (type 2 RTA) และ Fanconi syndrome โดย  isolated type 2 RTA เกิดจากความผิดปกติของยีน SLC4A4 ส่วน Fanconi syndrome ที่มีสาเหตุจากโรคทางพันธุกรรม เช่น cystinosis, galactosemia, Wilson’s disease, mitochondrial cytopathies, Lowe syndrome และ Dent disease โรคพันธุกรรมเหล่านี้มักมีอาการแสดงนอกระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ความผิดปกติทางตา พัฒนาการล่าช้า ตับโต ปัจจุบันมีการค้นพบยีนที่เป็นสาเหตุของ Fanconi syndrome ที่มีอาการปรากฏเฉพาะระบบทางเดินปัสสาวะ ถ่ายทอดทั้ง autosomal dominant (AD) และ autosomal recessive (AR) ได้แก่ยีน GATM, EHHADH, HNF4A และ SLC34A1
   2. Distal RTA (type 1 RTA) มีการค้นพบยีนที่เป็นสาเหตุ โดยยีน ATP6V1B1, ATP6V0A4 และ FOXI1 จะมีความบกพร่องของการได้ยินร่วม ส่วน SLC4A1 และ WDR72 การได้ยินจะปกติ
   3. Type 3 RTA ที่เกิดจาก carbonic anhydrase II deficiency
2. Hypokalemic Metabolic Alkalosis
   1. Hypokalemic metabolic alkalosis with hypotension/normotension
      • Bartter syndrome (BS) มารดามีน้ำคร่ำในครรภ์มากก่อนคลอด (antenatal polyhydramnios) หลังคลอดผู้ป่วยจะมีปัสสาวะเยอะ ดื่มน้ำมาก การเจริญเติบโตล่าช้า มีภาวะแทรกซ้อนของการมีโพแทสเซียมในเลือดต่ำเรื้อรัง เช่น กล้ามเนื้ออ่อนแรง หัวใจเต้นผิดจังหวะ
      • Gitelman syndrome (GS) ผู้ป่วยมักแสดงอาการในช่วงวัยเด็กโตหรือวัยรุ่น ได้แก่ ปัสสาวะเยอะ ดื่มน้ำมาก ความดันเลือดต่ำ กล้ามเนื้ออ่อนแรง มีอาการของแมกนีเซียมในเลือดต่ำ เช่น ตะคริว กล้ามเนื้อเกร็งกระตุก (tetany) และ chondrocalcinosis
        ตารางที่ 1 โรคในกลุ่ม Hypokalemic metabolic alkalosis with normo/hypotension
        
        
   2. Hypokalemia metabolic alkalosis with hypertension

   Liddle syndrome มีการถ่ายทอดแบบ AD เกิดจากความผิดปกติของยีน SCNN1A/B ส่งผลให้ ENaC ของ CD ทำงานมากกว่าปกติ มีโซเดียมและปริมาตรของน้ำในหลอดเลือดมาก มีโพแทสเซียมในเลือดต่ำ ค่า renin และ aldosterone ในเลือดจะมีค่าต่ำผิดปกติ 

3. Hyperkalemic Metabolic Acidosis
   1. Pseudohypoaldosteronism type 1 (PHA1) เป็นภาวะที่ CD ไม่ตอบสนองต่อ aldosterone การถ่ายทอดแบบ AR มักแสดงอาการตั้งแต่วัยทารก มีภาวะขาดสารน้ำอย่างรุนแรง มีการเจริญเติบโตล่าช้า อาจมีปอดอักเสบบ่อยคล้าย cystic fibrosis ส่วน AD จะมีอาการรุนแรงน้อยกว่าและหายได้เมื่อโตขึ้น
   2. Pseudohypoaldosteronism type 2 (PHA2) มีการดูดกลับโซเดียมที่ DCT มากจนทำให้เกิดความดันเลือดสูง และส่งผลให้มีการดูดกลับโซเดียมที่ CD น้อยกว่าปกติจนทำให้เกิดความบกพร่องในการขับโพแทสเซียมและไฮโดรเจน ความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ WNK4, WNK1, KLHL3 และ CUL32 
4. Hypernatremia และ hyponatremia
   1. Nephrogenic diabetes insipidus (NDI)
      NDI เกิดจากการที่ CD ไม่ตอบสนองต่อ ADH ทำให้เกิด hypernatremic dehydration ส่วนใหญ่เกิดจากความผิดปกติของยีน AVPR2 ซึ่งควบคุมการทำงานของ type 2 vasopressin receptor (AVPR2) ถ่ายทอดแบบ X-linked ส่วนน้อยเกิดจากความผิดปกติของยีน AQP2 ที่ควบคุมการทำงานของ type 2 aquaporin มีการถ่ายทอดแบบ AD หรือ AR
   2. Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis (NSIAD)
      เกิดจากความผิดปกติของยีน AVPR2 ที่ทำให้ AVPR2 ทำงานมากกว่าปกติ มีการดูดกลับน้ำผ่าน CD โดยไม่อยู่ภายใต้อิทธิพลของ ADH มีโซเดียมและออสโมลาลิตีต่ำในเลือด ขณะที่มีค่าออสโมลาลิตีในปัสสาวะสูงกว่า เนื่องจากยีน AVPR2 อยู่ที่ X chromosome ผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงเป็นเพศชาย
5. Hypomagnesemia
   1. familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHN) เกิดจากความผิดปกติของยีน CLDN16/19 ที่ควบคุมการดูดกลับแมกนีเซียมและแคลเซียมที่ TAL
   2. familial hypomagnesemia and hypocalcemia เกิดจากความผิดปกติของยีน TRPM6 ซึ่งควบคุมการดูดกลับแมกนีเซียมที่ DCT การสูญเสียแมกนีเซียมทางปัสสาวะทำให้แมกนีเซียมต่ำในเลือด ส่งผลให้การหลั่งพาราไทรอยด์ฮอร์โมนบกพร่อง เกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำตามมา

หลักการรักษาและการดูแลระยะยาว

หลักการรักษา คือ การทดแทนสารน้ำและเกลือแร่ เช่น โซเดียม โพแทสเซียม แมกนีเซียม ฟอสฟอรัส และหรือไบคาร์บอเนต การดูแลทางโภชนาการอย่างเข้มข้น โดยเป้าหมายอยู่ที่การป้องกันภาวะแทรกซ้อน ให้ผู้ป่วยเจริญเติบโตเป็นปกติหรือใกล้เคียง มีคุณภาพชีวิตที่ดี และไม่เกิดผลข้างเคียงจากการรักษา ผู้ป่วยที่มีการสูญเสียแคลเซียมทางปัสสาวะและมีหินปูนเกาะที่เนื้อไต ควรดื่มน้ำให้พอเพียงและอาจพิจารณาให้ซิเตรท (citrate) เพื่อป้องกันการตกผลึกแคลเซียม สำหรับกลุ่ม tubulopathies ที่มีความดันเลือดสูง สามารถใช้ยาขับปัสสาวะ เช่น amiloride ใน Liddle syndrome หรือ thiazide ใน PHA2 สำหรับ BS การให้ prostaglandin inhibitors เช่น indomethacin หรือ celecoxib จะช่วยส่งเสริมการเจริญเติบโตและทำให้ควบคุมสารน้ำและเกลือแร่ในเลือดได้ดีขึ้น

บทสรุป

โรคในกลุ่ม tubulopathies มักมีอาการที่ไม่จำเพาะ การวินิจฉัยอย่างรวดเร็วมีความสำคัญและมีผลต่อพยากรณ์โรค ปัจจุบันถ้าคิดถึงโรคในกลุ่มนี้ควรตรวจยืนยันทางพันธุกรรม และควรได้รับการดูแลโดยทีมสหวิชาชีพที่มีความเชี่ยวชาญ

1. Kermond R, Mallett A, McCarthy H. A clinical approach to tubulopathies in children and young adults. Pediatr Nephrol 2023; 38:651-62.
2. Downie ML, Lopez Garcia SC, Kleta R, Bockenhauer D. Inherited Tubulopathies of the Kidney: Insights from Genetics. Clin J Am Soc Nephrol 2021; 16:620-30.
3. Alexander RT, Bitzan M. Renal Tubular Acidosis. Pediatr Clin North Am 2019; 66:135-57.
4. Kleta R, Bockenhauer D. Salt-Losing Tubulopathies in Children: What’s New, What’s Controversial? J Am Soc Nephrol 2018; 29:727-39.