Oral GLP-1 RA: The Game Changer in Early Diabetes Care

ผศ. (พิเศษ) พญ. พัชญา บุญชยาอนันต์
สาขาวิชาต่อมไร้ท่อและเมตาบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

สรุปจากงานประชุมวิชาการ 20^th CUEC Chulalongkorn Endocrine Conference วันที่ 18 – 20 ธันวาคม 2567

เบาหวานเป็นโรคเรื้อรังที่พบได้บ่อยในประเทศไทย โรคเบาหวานนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ทั้งภาวะแทรกซ้อนที่เกิดกับเส้นเลือดขนาดใหญ่ (macrovascular complications) และภาวะแทรกซ้อนที่เกิดกับหลอดเลือดแดงฝอย (microvascular complications) ซึ่งนำไปสู่ภาวะทุพพลภาพและการเสียชีวิต การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยเบาหวานให้ได้ตามเป้าหมายจึงมีความสำคัญ เพื่อลดโอกาสการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ในอนาคต

ในการรักษาโรคเบาหวานนั้น มีการศึกษาที่พบว่าการปรับการรักษาที่ช้าเกินไป (treatment inertia) ทำให้ผู้ป่วยมีระยะเวลาที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) ยาวนานขึ้น⁽¹⁾ และสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของโอกาสการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular events)⁽²⁾ ส่วนในกลุ่มที่สามารถควบคุมระดับน้ำตาลได้ตั้งแต่เนิ่น ๆ จะมีชีวิตที่ยาวนานกว่าและภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ของโรคเบาหวานเกิดช้ากว่า

1. เพื่อควบคุมระดับน้ำตาลให้อยู่ในเป้าหมาย
2. เพื่อควบคุมน้ำหนักตัวหรือลดน้ำหนักตัวในรายที่มีน้ำหนักตัวเกินหรือโรคอ้วน
3. เพื่อลดโอกาสการเกิดภาวะแรกซ้อนต่าง ๆ จากโรคเบาหวาน
4. เพื่อให้เข้าสู่เบาหวานระยะสงบ (diabetes remission)

โดยแนวทางการรักษาจาก American Diabetes Association 2025 ได้ตั้งเป้าหมายในการรักษา โดยเน้นการลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคทางไต และเป้าหมายในการควบคุมระดับน้ำตาลและการควบคุมน้ำหนักตัว ดังแสดงในรูปที่ 1 จากรูปนี้จะเห็นได้ว่ายาในกลุ่ม Glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) จะจัดอยู่ในกลุ่มที่มีประสิทธิภาพดีในการควบคุมระดับน้ำตาลและควบคุมน้ำหนักตัว และพบว่ามีประโยชน์ต่อการลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจ (major adverse cardiac event, MACE) ซึ่งประกอบด้วยอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardio-vascular death, CV death) กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดแบบไม่ถึงแก่ชีวิต (nonfatal myocardial infarction) หรือโรคหลอดเลือดสมองแบบไม่ถึงแก่ชีวิต (nonfatal stroke) และโรคไตเสื่อมจากเบาหวาน

รูปที่ 1 การใช้ยาลดระดับน้ำตาลในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2

ยาในกลุ่ม GLP-1 RA เป็นการเลียนแบบฮอร์โมน Glucagon-like peptide-1 ของร่างกาย ซึ่งเป็นเปปไทด์ฮอร์โมน (peptide hormone) GLP-1 ลดระดับน้ำตาลในเลือดโดยกระตุ้นให้มีการหลั่งอินซูลินที่ตอบสนองต่อระดับกลูโคสที่สูงขึ้น (glucose-dependent insulin secretion) ในขณะที่ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน (glucagon) GLP-1 ยังช่วยยับยั้งการเกิด pancreatic β-cell apoptosis นอกจากนี้ GLP-1 ยังมีฤทธิ์อื่นที่ไม่เกี่ยวข้องกับการลดระดับน้ำตาลในเลือด เช่น ฤทธิ์ลดการหลั่งสารคัดหลั่งในกระเพาะอาหาร ฤทธิ์ลดการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหาร โดยปกติเมื่อฮอร์โมน GLP-1 เข้าสู่กระแสเลือดจะถูกทำให้หมดฤทธิ์โดยเอนไซม์ dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

การออกแบบยาในกลุ่ม GLP-1 RA จะมีการปรับเปลี่ยนกรดอะมิโนหรือโครงสร้างเพื่อให้ทนต่อการถูกทำลายด้วยเอนไซม์ DPP-4 เพื่อทำให้ยามีค่าครึ่งชีวิตยาวนานและมีระยะเวลาการออกฤทธิ์นานขึ้น เนื่องจากยาอยู่ในรูปแบบเปปไทด์ ยาในกลุ่ม GLP-1 RA จึงอยู่ในรูปแบบฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ไม่ว่าจะเป็นแบบฉีดวันละครั้งหรือสัปดาห์ละครั้ง ต่อมาได้มีการพัฒนาเป็นยาชนิดการรับประทาน โดยอาศัยตัวพา คือ salcaprozate sodium หรือ sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino] caprylate (SNAC) เพื่อเพิ่มความชอบไขมัน (lipophilicity) ทำให้ยาสามารถถูกดูดซึมผ่านเซลล์ทางเดินอาหารได้ดี ภายหลังยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือดแล้ว ตัวพาจะแยกออกจากยาและถูกกำจัดต่อไป

มีการศึกษาในอาสาสมัครในการใช้ยา⁽³⁾ เมื่อเปรียบเทียบระหว่างยารับประทาน ยาฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้ง และยาฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละครั้ง พบว่ากลุ่มอาสาสมัครมีความพึงใจที่จะใช้ยารับประทานมากกว่าเมื่อเที่ยบกับยาฉีดเข้าใต้ผิวหนังสัปดาห์ละครั้งและยาฉีดเข้าใต้ผิวหนังวันละครั้ง

ยา oral semaglutide เป็นยาในกลุ่ม GLP-1 RA ตัวแรกที่ได้รับการพัฒนามาอยู่ในรูปแบบการรับประทาน อย่างไรก็ตามข้อควรปฏิบัติในการรับประทานยา oral semaglutide จะแตกต่างจากยารับประทานตัวอื่นอยู่มาก เนื่องจากกลไกการดูดซึมยาต้องอาศัยตัวพาคือ SNAC และสภาวะแวดล้อมพิเศษและไม่มีอย่างอื่นรบกวน การรับประทานยาจึงต้องทำตอนขณะท้องว่าง ไม่รับประทานร่วมกับอาหารหรือยาอื่นๆ และดื่มน้ำตามได้ในปริมาณไม่มาก จึงจะได้การดูดซึมยาที่ดีและได้ประสิทธิภาพ ส่วนการปรับเพิ่มขนาดยานั้น อาศัยหลักการเช่นเดียวกันกับยา semaglutide ในรูปแบบฉีด คือปรับโดสขึ้นอย่างช้า ๆ ทุก ๆ 4 สัปดาห์ โดยขนาดยาเริ่มต้นคือ 3 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 1 ครั้ง จากนั้นเพิ่มขนาดเป็น 7 มิลลิกรัม ในรายที่การควบคุมยังไม่ได้ตามเป้า อาจเพิ่มเป็น 14 มิลลิกรัมได้ภายหลัง ข้อควรระวังคือการรับประทานยาไม่สม่ำเสมอหรือการปรับยาไม่เหมาะสม มักนำไปสู่ผลข้างเคียงทางทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ อาเจียน เป็นต้น

สรุป

การปรับการรักษาในผู้ป่วยเบาหวานในระยะแรกนั้นมีความสำคัญ เพื่อให้การควบคุมระดับน้ำตาลเป็นไปได้ด้วยดีและลดภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวานในระยะยาว การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมร่วมกับการใช้ยารักษาที่มีประสิทธิภาพที่ดีและมีข้อมูลในแง่ความปลอดภัยตั้งแต่ในระยะแรกจึงควรเป็นข้อพิจารณา 

1. Watson L, Das R, Farquhar R, Langerman H, Barnett AH. Consequences of delaying treatment intensification in type 2 diabetes: evidence from a UK database. Curr Med Res Opin. 2016 Sep;32(9):1465-75. PubMed PMID: 26907851.
2. Paul SK, Klein K, Thorsted BL, Wolden ML, Khunti K. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2015 Aug 7;14:100. PubMed PMID: 26249018. Pubmed Central PMCID: 4528846.
3. Igarashi A, Bekker Hansen B, Langer J, Tavella F, Collings H, Davies N, et al. Preference for Oral and Injectable GLP-1 RA Therapy Profiles in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: A Discrete Choice Experiment. Adv Ther. 2021 Jan;38(1):721-38. PubMed PMID: 33245530. Pubmed Central PMCID: PMC7854394. Epub 2020/11/28.