การรักษาการกินยาพาราเซตามอล (paracetamol) เกินขนาดในเด็ก

รศ. พญ. ธิติมา เงินมาก
กุมารแพทย์ทางเดินอาหารและตับ
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร

ยาพาราเซตามอล (paracetamol) หรือ acetaminophen เป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย หาซื้อได้ง่าย ซึ่งเป็นยาที่ใช้ในการลดไข้ แก้ปวด มีความปลอดภัย ผลข้างเคียงน้อย แต่หากใช้ยาพาราเซตามอลผิดวิธี เช่น การกินยาติดต่อกันหลายวัน หรือตั้งใจกินเพื่อฆ่าตัวตาย และกินยาเกินขนาดในระดับสูงจะทำให้มีการสะสมในร่างกาย โดยเฉพาะที่ตับ อาจทำให้เกิดภาวะตับวายเฉียบพลันและรุนแรงจนถึงขั้นเสียชีวิตได้ ซึ่งในปัจจุบันผลิตภัณฑ์ และความเข้มข้นของยาพาราเซตามอลนั้นมีได้หลากหลายรูปแบบ เช่น ยาน้ำ (120 มก./5 มล., 250 มก./5 มล., 60 มก./0.6 มล., 160 มก./5 มล.) ยาเม็ด (325 มก./เม็ด, 500 มก./เม็ด) ยาเหน็บทวารหนัก และยาฉีด (300 มก./1 มล.) ดังนั้นควรที่จะต้องอ่านฉลากยาก่อนใช้

พยาธิกำเนิดและพยาธิสรีรวิทยา

ยาพาราเซตามอล ประมาณร้อยละ 90 จะถูก metabolize ผ่านกระบวนการ conjugation กับ sulfate และ glucuronide ที่เรียกว่า sulfation และ glucuronidation ตามลำดับ หลังจากนั้นจะถูกขับออกทางปัสสาวะ และยาส่วนที่เหลือประมาณร้อยละ 5 – 8 ผ่านกระบวนการออกซิเดชันโดย cytochrome P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4 subfamilies) และถูกกำจัดยาผ่านกระบวนการทำให้เกิด N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) ซึ่งเป็นพิษต่อเซลล์ตับ แต่ถ้าร่างกายอยู่ในภาวะปกติจะมีกลไกขจัดพิษโดยจะถูก conjugate กับ glutathione แล้วถูกขับออกทางปัสสาวะ แต่ถ้ากินยาเกินขนาด glutathione จะไม่เพียงพอจนทำให้เกิดการคั่งของสารพิษนี้ได้ เพราะการเป็นพิษต่อเซลล์เกิดจาก NAPQI จับกับโปรตีนภายในเซลล์และกระตุ้นให้การทำงานของไมโทคอนเดรียล้มเหลว  ทำให้เกิดการตายของเซลล์ตับ (liver necrosis) นอกจากนี้ยังมีปัจจัยที่ส่งผลให้เกิดการอักเสบของเซลล์ตับได้มาก ได้แก่ กินยาปริมาณมาก ความสามารถในกระบวนการ sulfation และ glucuronidation ลดลง และการกระตุ้นระบบ cytochrome P450 มากขึ้น ยาพาราเซตามอลแต่ละรูปแบบของยา ระดับยาสูงสุดในเลือดไม่เท่ากัน เช่น ยาชนิดเม็ด มีระดับยาเท่ากับ 1.5 – 2 ชั่วโมง ส่วนยาน้ำ ระดับยาสูงสุดเท่ากับ 30 นาทีหลังกินยา ส่วนค่าครึ่งชีวิตของยาเท่ากับ 2 – 2.5 ชั่วโมงและอาจนานได้ถึง 4 ชั่วโมง ส่วนการกระจายตัวของยาจะเกิดขึ้นภายใน 2 – 4 ชั่วโมง

กินยาพาราเซตามอลเท่าไร ? ถึงจะเรียกได้ว่า “เกินขนาด” นั้น มีดังนี้คือ

1. ในกรณีที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดแบบเฉียบพลันเพียง (Single acute overdose) ซึ่งได้รับยาทั้งหมดภายใน 8 ชั่วโมง ขนาดตั้งแต่ 10 กรัมหรือ 200 มก./กก.ขึ้นไป
2. ในกรณีที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดแบบค่อยเป็นค่อยไป (repeated supra-therapeutic overdose) ได้แก่
   1. ขนาดตั้งแต่ 10 กรัมหรือ 200 มก./กก. ในเวลา 24 ชั่วโมง
   2. ขนาดตั้งแต่ 12 กรัมหรือ 300 มก./กก. ในเวลา 48 ชั่วโมง
   3. ขนาดตั้งแต่ 60 มก./กก./วัน หรือมากกว่า 4 กรัม/วัน ในเวลามากกว่า 48 ชั่วโมง ร่วมกับมีอาการปวดท้อง คลื่นไส้ อาเจียน

อาการและอาการแสดงที่เกิดจากการกินยาพาราเซตามอลเกินขนาด ซึ่งมี 4 ระยะ ดังนี้คือ

• ระยะที่หนึ่ง อาการจะเกิด 24 ชั่วโมงแรกหลังกิน ส่วนใหญ่มักไม่เกิดอาการผิดปกติ อาจมีอาการคลื่นไส้ อาเจียน ปวดเมื่อย ผลระดับเอนไซม์ของตับ่ในเลือดยังอยู่ในเกณฑ์ปกติ
• ระยะที่สอง อาการในช่วง 24 ถึง 72 ชั่วโมงหลังกิน จะมีอาการปวดท้องด้านขวาบน ตรวจเลือดจะพบว่าค่าการอักเสบของตับและค่าการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ซึ่งเป็นสัญญาณของการบาดเจ็บของเซลล์ตับได้ นอกจากนี้ยังมีผลทำให้ปัสสาวะออกน้อย รวมไปถึง ค่าการทำงานของไตผิดปกติ หรืออาจพบตับอ่อนอักเสบได้
• ระยะที่สาม อาการในช่วง 72 ถึง 96 ชั่วโมงหลังกิน จะเป็นช่วงที่ค่าการอักเสบของตับสูงที่สุด มีอาการคลื่นไส้อาเจียน เบื่ออาหาร พบภาวะตัวเหลือง สับสน ค่าแอมโมเนียในเลือดสูงขึ้น จนอาจเกิดภาวะตับวายเฉียบพลันได้ ไตวาย จนอาจเสียชีวิตได้
• ระยะที่สี่ เกิดในช่วง 4 วันถึง 2 สัปดาห์หลังกิน ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีการทำงานของตับที่ดีขึ้นได้ หรือไม่เกิดการทำงานของตับล้มเหลวได้ ในผู้ป่วยบางราย ระยะนี้เริ่มมีการซ่อมแซมและฟื้นตัวของเซลล์ตับ ส่วนใหญ่มักฟื้นตัวกลับมาเป็นปกติได้ภายใน 7 วัน มีร้อยละ 70 ของผู้ป่วยตับวายเฉียบพลันที่ตับสามารถกลับมาทำงานได้อย่างปกติหลังได้รับการรักษา

การวินิจฉัย

ซักประวัติเรื่องยาโดยละเอียด ได้แก่ ขนาดยา จำนวนชั่วโมง หรือวันหลังกิน ปัจจัยเสี่ยงที่เพิ่มความเป็นพิษของยา เช่น โรคประจำตัว ผู้ป่วยโรคตับ ภาวะโภชนาการหรือภาวะอดอาหาร (fasting) ประวัติยาที่กินในปัจจุบัน โดยเฉพาะการกินยา isoniazid ที่กินยามากกว่า 100 มก./กก. หรือ 4 กรัม/วัน หรือผู้ป่วยที่ใช้ยากระตุ้นการทำงานของ cytochrome P450 เป็นต้น และการตรวจเลือดเพื่อหาระดับยาพาราเซตามอลช่วยในการประเมินการเกิดพิษจาก่ยาและใช้ในการพิจารณาให้การรักษาเพื่อลดความรุนแรงที่จะเกิดภาวะเซลล์ตับอักเสบได้

ข้อมูลจากศูนย์พิษวิทยาของประเทศสหรัฐอเมริกา (The American Association of Poison Control Centers) หรือข้อมูลจากศูนย์พิษวิทยาของ โรงพยาบาลรามาธิบดี ได้ให้ข้อแนะนำให้ประเมินและการดูแลรักษารวมถึงติดตามอาการภาวะพิษจากยาพาราเซตามอลในผู้ป่วย

การใช้เกณฑ์ของ Rumack- Matthew nomogram ควรนำมาใช้ในช่วง 4 – 24 ชั่วโมงหลังกินยา ซึ่งใช้ในผู้ป่วยที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดแบบเฉียบพลัน จะพิจารณาว่าระดับยาทำให้เกิดอันตรายและต้องเริ่มพิจารณาให้การรักษาด้วย N-acetylcysteine (NAC) ถ้าระดับยามากกว่า treatment line เนื่องจากอาจเกิดภาวะพิษจากยาได้  แต่หากระดับยาที่เจาะครั้งแรกยังไม่ถึงเกณฑ์ให้ NAC ในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยง มีข้อแนะนำให้ลดระดับเกณฑ์พิจารณาให้ NAC ที่ 4 ชั่วโมงลงเหลือ 100 ไมโครกรัม/มล. ซึ่ง NAC เป็นสารตั้งต้นที่ช่วยในเรื่องการเพิ่มการสร้าง glutathione ทำให้จับกับ NAPQI ได้เพิ่มขึ้นทำให้ลดพิษต่อเซลล์ตับ, ช่วย reverse covalent bond ของเซลล์ตับกับ NAPQI เพิ่มกระบวนการ sulfation จะทำให้กำจัดยาพาราเซตามอลได้มากขึ้น, เพิ่มเลือดไหลเวียนไปยังเซลล์ตับได้ดีขึ้น, ลดการอักเสบ (anti-inflammation), ลดการเกิดสมองบวม และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตด้วย

ดังนั้น จะขอกล่าวถึงการป้องกัน การปฐมพยาบาลเบี้องต้น และ แนวทางการรักษา ให้แก่ผู้ปกครองและแพทย์ผู้รักษา

การปฐมพยาบาลเบื้องต้นคือ

1. ให้ผู้ปกครองนำขวดยาพาราเซตามอลมาด้วย ถ้าผู้ปกครองไม่ทราบขนาดและปริมาณที่ผู้ป่วยกินเข้าไป
2. ไม่ต้องกระตุ้นให้ผู้ป่วยอาเจียนออกมา เช่น นม ไข่ขาว เป็นต้น ในกรณีที่มีอาการชัก หมดสติ
3. รีบนำผู้ป่วยมาโรงพยาบาล

แนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดแบบเฉียบพลันหรือ Single acute overdose จะแบ่ง 2 แบบคือ

1. ผู้ป่วยที่กินยาพาราเซตามอลมาไม่เกิน 8 ชั่วโมง
   1. ถ้าผู้ป่วยกินยาพาราเซตามอลมาไม่เกิน 2 ชั่วโมง ให้ activated charcoal และตรวจระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล (serum paracetamol concentration), ALT ที่ 4 – 8 ชั่วโมงหลังได้กินยามา
   2. ผู้ป่วยที่กินยาพาราเซตามอลมาแล้วนานเกิน 2 – 8 ชั่วโมง ไม่จำเป็นต้องให้ activated charcoal สามารถตรวจระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล, ALT ทันที  
      1. ระดับความเข้มข้นของพาราเซตามอล นับจากเวลาที่กินยาเข้าไปโดยมีการเทียบกับ Rumack- Matthew nomogram (ภาพที่ 1) หากมีค่าอยู่ในช่วงที่สูงกว่า แต่ไม่เกินสองเท่าของ nomogram treatment line ให้การรักษาเป็น Standard acetylcysteine infusion
      2. กรณีที่ระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล สูงเกินสองเท่าของ nomogram treatment line ให้การรักษาเป็น acetylcysteine infusion with double dose second bag (200 มก./กก. ให้ทางหลอดเลือดดำนานกว่า 16 ชั่วโมง)
         ภาพที่ 1 nomogram (Rumack-Matthew nomogram)
2. การตรวจติดตามระดับค่าความเข้มข้นของยาพาราเซตามอล, ALT ที่ 2 ชั่วโมงก่อนให้ acetylcysteine infusion ครบ ถ้าผลของระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล > 10 mg/L หรือ ALT > 50 U/L หรือ ALT เพิ่มขึ้นจากเดิม ก็ให้ acetylcysteine infusion ต่อ
3. ในผู้ป่วยที่กินยาพาราเซตามอลมาในช่วง 8 – 24 ชั่วโมง มีระดับค่าความเข้มข้นของยาพาราเซตามอล สูงกว่า nomogram treatment line หรือ ALT >50 U/L ให้ acetylcysteine infusion โดยพิจารณาจากระดับความเข้มข้นของยาพาราเซตามอล ใน nomogram เช่นเดียวกับ ผู้ป่วยที่ได้รับยาพาราเซตามอลมาน้อยกว่า 8 ชั่วโมง
4. ผู้ป่วยที่กินยาพาราเซตามอลมาเกิน 24 ชั่วโมง และมีระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล สูงกว่า 10 mg/Lหรือ ALT >50 U/L ให้ acetylcysteine infusion จนครบ 20 ชั่วโมงและตรวจติดตามระดับค่ายาต่อไป

แนวทางการรักษาในกรณีที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาดแบบค่อยเป็นค่อยไป  (repeated supra-therapeutic overdose) ได้แก่

ให้ทำการวัดระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล และ ALT ถ้ามีค่าระดับความเข้มข้นของพาราเซตามอล  มากกว่า 20 mg/L หรือ ALT มากกว่า 50 U/L ให้ acetylcysteine แล้วทำการตรวจระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล และ ALT อีกครั้งที่ 8 ชั่วโมง ถ้าค่าระดับความเข้มข้นของพาราเซตามอล น้อยกว่า 10 mg/L หรือ ALT น้อยกว่า50 U/L ให้หยุดยา acetylcysteine การรักษาในผู้ป่วยที่ได้รับยาพาราเซตามอลเกินขนาด ที่เรียกว่าแบบ Standard acetylcysteine regimen คือ Standard two-bag regimen

1. Initial infusion: acetylcysteine 200 มก./กก. (ขนาดสูงสุด 22 กรัม) ผสมใน 5% Dextrose 500 มล. (เด็ก 7 มล./กก. ปรับปริมาณได้ถึง 500 มล.) หรือผสมใน 0.9% NSS 500 มล. (เด็ก 7 มล./กก. ปรับปริมาณได้ถึง 500 มล.) หยดทางหลอดเลือดดำนานกว่า 4 ชั่วโมง
2. Second acetylcysteine infusion: acetylcysteine 100 มก./กก. (ขนาดสูงสุด 11 กรัม) ใน 5% Dextrose 1000 มล. (เด็ก 14 มล./กก. ปรับปริมาณได้ถึง 1000 มล.) หรือ ผสมใน 0.9% NSS 1000 มล. (เด็ก 14 มล./กก. ปรับปริมาณได้ถึง 1000 มล.) หยดทางหลอดเลือดดำนานกว่า 16 ชั่วโมง

โดยสรุปสำหรับในผู้ป่วยที่กินยาเกินขนาดแบบค่อยเป็นค่อยไปหรือเข้ารับการรักษาที่เกิน 24 ชั่วโมงหลังกินยาหรือมีโรคตับเรื้อรังอยู่เดิม พบว่าระดับยาพาราเซตามอลในเลือดที่ตรวจพบไม่สัมพันธ์กับความเป็นพิษที่เกิดขึ้นเหมือนกับกรณีที่กินยาเกินขนาดแบบเฉียบพลัน ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้เกณฑ์ Rumack-Matthew nomogram ในกรณีดังกล่าว แต่พิจารณารักษาให้ NAC ถ้าผู้ป่วยกินยาเกินขนาด ไม่ว่าจะมีระดับเอนไซม์ตับผิดปกติหรือไม่ ร่วมกับระดับยาในเลือดมากกว่า 20 ไมโครกรัม/มล. สำหรับผู้ป่วยกินยาเกินขนาดแบบค่อยเป็นค่อยไป หรือระดับยามากกว่า 10 ไมโครกรัม/มล. กรณีกินยาแบบเฉียบพลันแต่มารับการรักษาที่เกิน 24 ชั่วโมง

ในผู้ป่วยที่ได้รับ acetylcysteine ครบ 20 ชั่วโมงแล้วสามารถหยุดรักษาได้ เมื่อมีข้อบ่งชี้ดังต่อไปนี้

• ALT or AST ลดลง (ALT <50 IU/ml)
• INR < 2.0
• อาการผู้ป่วยดี
• ร่วมกับระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล < 10 mg/L ในกรณีที่ผู้ป่วยมี ระดับค่าความเข้มข้นของพาราเซตามอล เริ่มต้นสูงกว่าสองเท่าของเส้น nomogram

ในผู้ป่วยที่มีภาวะตับวายเฉียบพลันรุนแรงอาจจำเป็นต้องรักษาด้วยการปลูกถ่ายตับ โดยพิจารณาตามเกณฑ์ของ King’s College Hospital criteria ดังนี้ pH < 7.3 ในเลือด, หรือผู้ป่วยมีอาการทางสมองระดับ 3, หรือ 4 ที่มีระดับ PT > 100 วินาที่, หรือ INR > 6.5 ร่วมกับระดับครีแอทินินในเลือด > 3.4 mg/dL. (> 300 µmol/L)

การป้องกันเพื่อไม่ให้เด็กกินยาพาราเซตามอลเกินขนาด

การป้องกันนั้นเป็นสิ่งสำคัญซึ่งต้องขึ้นอยู่กับความใส่ใจของผู้ปกครองด้วยว่ามีการป้องกันอย่างไร เช่น ควรเก็บยาไว้ในที่ที่เด็กไม่สามารถหยิบได้ ถ้าในระดับที่เด็กหยิบได้ ก็ควรที่จะใส่ไว้ในตู้ยาและมีกุญแจใส่ปิดอย่างมิดชิด และก่อนที่จะมีการให้ยาลดไข้ พาราเซตามอลแก่เด็กนั้น ก็ควรอ่านฉลากยา ความเข้มข้นของยาอย่างชัดเจน รวมทั้งมีการคำนวณปริมาณยาอย่างถูกต้อง และไม่ควรกินถี่เกินไป

• Chiew AL, Reith D, Pomerleau A, Wong A, Isoardi KZ, Soderstrom J. et al. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust. 2020;212(4):175-83.
• McNulty R, Lim JME, Chandru P, Gunja N. Fewer adverse effects with a modified two-bag acetylcysteine protocol in paracetamol overdose. Clin Toxicol (Phila) 2018;56:618-21.
• Gosselin S, Hoffman RS, Juurlink DN, Whyte I, Yarema M, Caro J. Treating acetaminophen overdose: Threshold, costs and uncertainties. Clin Toxicol (Phila) 2013;51:130-3.
• หรรษา ศรีพงษ์พันธุ์กุล. Paracetamol Poisoning. ใน: อลิสรา ดำรงมณี, วรนุช จงศรีสวัสดิ์, นภอร ภาวิจิตร, ณฐรักษ์ ชัยจิตรารัชต์, ฉัตต์มณี เลิศอุดมผลวณิช, พรรณพัชร พิริยะนนท์, อนันดร วงศ์ธีระสุต. บรรณาธิการ. Pediatric Gastrointestinal and Liver Emergencies 2. พิมพ์ครั้งที่ 1 กรุงเทพมหานคร: บริษัท บียอนด์ เอ็นเทอร์ไพรซ์ จำกัด; 2564. หน้า 228-39.
• Yoon E, Babar A, Choudhary M,  Kutner M,  Pyrsopoulos N. Acetaminophen-induced hepatotoxicity: A comprehensive update. J Clin Transl Hepatol 2016; 4:131-42.