Update On Pediatric Lupus Nephritis

นพ. คงฤทธิ์ คุณณารักษ์
สาขาวิชาโรคไต ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยนเรศวร

บทนำ

Systemic lupus erythematosus (SLE) เป็นโรคที่มีการอักเสบเรื้อรังเกิดขึ้นในร่างกาย การอักเสบเกิดขึ้นได้กับทุกระบบอวัยวะ ความรุนแรงของโรคขึ้นกับระบบอวัยวะที่มีการอักเสบ การดำเนินโรคของผู้ป่วยมีช่วงที่โรคกำเริบและโรคสงบ ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการรักษาด้วยยากดภูมิเพื่อลดการอักเสบและป้องกันการกำเริบของโรค ทำให้เสี่ยงต่อการติดเชื้อ ซึ่งเป็นสาเหตุที่สำคัญของการเสียชีวิต

ระบาดวิทยา

เด็กที่เป็น SLE พบร้อยละ 10 – 20 ของจำนวนผู้ป่วยโรคนี้ทั้งหมด⁽¹⁾ อุบัติการณ์ของโรคในเด็กพบประมาณ 0.3 – 2 คนต่อ 100,000 ประชากรต่อปี⁽²⁾ และมีความชุกประมาณ 3.3 – 24 ต่อ 100,000 ประชากร พบบ่อยในคนเชื้อชาติแอฟริกัน อเมริกัน เอเชีย ฮิสปานิก และชนพื้นเมืองอเมริกัน อายุเฉลี่ยที่ได้รับการวินิจฉัยอยู่ในช่วง 11 – 12 ปี และพบน้อยมากในเด็กอายุน้อยกว่า 5 ปี⁽³⁾ เด็กที่เป็นโรคนี้จะมีความรุนแรงของโรคมากกว่าผู้ใหญ่⁽¹⁾ ร้อยละ 35 – 80 ของผู้ป่วยเด็กโรค SLE มีภาวะไตอักเสบ (lupus nephritis, LN) ซึ่งมักจะพบภายใน 2 ปีนับตั้งแต่เริ่มวินิจฉัย^{(1, 4-6)} เด็กที่มี LN มีพยากรณ์โรคแย่กว่าเด็กที่ไม่มี LN และมีโอกาสที่จะเป็นโรคไตเรื้อรังจนต้องได้รับการบำบัดทดแทนไตประมาณร้อยละ 1 – 15^{(2, 7)}

อาการและอาการแสดง

1. อาการและอาการแสดงทางไต ภาวะโปรตีนรั่วในปัสสาวะ (proteinuria) เป็นอาการแสดงทางไตที่พบบ่อยสุด ตั้งแต่ร้อยละ 52.1 – 81.4 ในจำนวนนี้เป็น nephrotic-range proteinuria ร้อยละ 44.7 – 52.1 อาการและอาการแสดงอื่น ๆ ที่พบได้ เช่น บวม ปัสสาวะเป็นเลือด ปัสสาวะออกน้อย ความดันโลหิตสูง และภาวะไตเสียหายเฉียบพลัน มีการศึกษาพบว่า เด็กที่มีภาวะไตเสียหายเฉียบพลันจาก LN ต้องได้รับการบำบัดทดแทนไตถึงร้อยละ 7.6⁽⁷⁾
2. อาการและอาการแสดงในระบบอื่น ๆ ไข้เป็นอาการที่พบได้บ่อยสุดถึงร้อยละ 98.4 รองลงมาคือ ผื่น พบประมาณร้อยละ 57.4 อาการและอาการแสดงอื่น ๆ ที่พบได้ เช่น ผมร่วง ปวดข้อ ข้ออักเสบ หายใจหอบเหนื่อยจากภาวะเยื่อหุ้มปอดหรือเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ ท้องมานจากภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบ ปวดศีรษะ ชัก อาการทางจิตเวช แผลในปาก เป็นต้น⁽⁸⁾

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยโรค SLE อาศัย classification criteria ของ Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) ปี ค.ศ. 2012 ซึ่งประกอบด้วย clinical และ immunological criteria โดยต้องมีอาการและหรืออาการแสดงอย่างน้อย 1 ข้อใน immunological และ clinical criteria และต้องมากกว่าหรือเท่ากับ 4 ข้อขึ้นไป หรือใช้เกณฑ์ของ American College of Rheumatology (ACR) and the European League Against Rheumatism (EULAR) ปี ค.ศ. 2019 ซึ่งต้องมีระดับ antinuclear antibodies (ANA) titer มากกว่าหรือเท่ากับ 1 : 80 ที่ตรวจด้วยวิธี indirect immunofluorescence โดยใช้ human larynx epithelioma cancer (HEp-2) cells หรือตรวจด้วยวิธีอื่นที่มีความน่าเชื่อถือเทียบเท่า ร่วมกับผู้ป่วยไม่มีโรคหรือภาวะอื่นที่อธิบายอาการและหรืออาการแสดงได้ อาการและหรืออาการแสดงที่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัยเกิดขึ้นอย่างน้อย 1 ครั้ง และไม่จำเป็นต้องพบในเวลาเดียวกัน เมื่อผู้ป่วยเข้าเกณฑ์เหล่านี้ให้นับคะแนนในแต่ละหัวข้อที่เป็นเกณฑ์การวินิจฉัย ซึ่งจะวินิจฉัยได้ก็ต่อเมื่อคะแนนมากกว่าหรือเท่ากับ 10 คะแนน โดยเกณฑ์การวินิจฉัยแต่ละหัวข้อจะมีหัวข้อย่อยซึ่งคะแนนไม่เท่ากัน การให้คะแนนต้องนับหัวข้อย่อยที่คะแนนมากที่สุด

มีการศึกษาเปรียบเทียบความไวและความจำเพาะในการวินิจฉัยโรค SLE ในเด็กของ SLICC 2012 กับ EULAR/ACR 2019 พบว่าความไวเท่ากับร้อยละ 94.6 และ 98.2 และความจำเพาะเท่ากับร้อยละ 98.6 และ 93.5 ตามลำดับ จะเห็นได้ว่า SLICC 2012 มีความไวต่ำกว่า EULAR 2019 เล็กน้อย แต่ความจำเพาะของ SLICC 2012 สูงกว่า EULAR 2019 ซึ่งถ้าใช้ EULAR 2019 เป็นเกณฑ์การวินิจฉัยอาจทำให้วินิจฉัยผิดพลาดได้มากกว่าการใช้ SLICC 2012 ในผู้ป่วยที่มีผล ANA titer เป็นบวก ถ้าใช้ระดับคะแนนในการวินิจฉัยที่มากกว่าหรือเท่ากับ 13 คะแนนจะเพิ่มความจำเพาะของ EULAR 2019 จากร้อยละ 75.9 เป็นร้อยละ 93.1⁽⁹⁾

ผู้ป่วยโรค SLE ควรได้รับการตรวจ serum creatinine, urinalysis และ spot urine protein – creatinine ratio (PCR) ทุกราย เพื่อประเมินว่ามีไตอักเสบหรือไม่ หากพบว่ามี proteinuria ที่ตรวจด้วยแถบวัดมากกว่าหรือเท่ากับ 2+ ไม่ว่าความถ่วงจำเพาะของปัสสาวะเท่าใด หรือมี proteinuria ที่ตรวจด้วยแถบวัด 1+ โดยที่ความถ่วงจำเพาะของปัสสาวะต่ำ หรือ spot PCR มากกว่า 500 mg/g และหรือมี dysmorphic red blood cells ในปัสสาวะมากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 5 หรือตรวจพบ red blood cell casts หรือตรวจพบ white blood cell casts ให้ตรวจยืนยัน proteinuria ด้วยการเก็บปัสสาวะ 24 ชั่วโมง ถ้ามี proteinuria มากกว่าหรือเท่ากับ 500 มิลลิกรัมต่อวัน ให้พิจารณาทำการเจาะชิ้นเนื้อไต (kidney biopsy) ผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองผ่านโกลเมอรูลัส (glomerular filtration rate, GFR) ลดลงหรือแนวโน้มลดลง โดยไม่มีสาเหตุชัดเจน หากตรวจซ้ำแล้วยังพบว่า GFR ลดลงหรือแนวโน้มลดลง ให้พิจารณาทำ kidney biopsy เช่นกัน⁽¹⁰⁾ การตรวจชิ้นเนื้อไตเป็นการตรวจที่ยืนยัน LN ได้ดีที่สุด นอกจากนี้ยังช่วยประเมินความรุนแรงของการอักเสบ (activity index) ผลของการอักเสบเรื้อรัง (chronicity index) และช่วยในการตัดสินใจให้การรักษาด้วยยากดภูมิ

ผู้ป่วยโรค SLE ที่ได้รับการรักษาด้วยยากดภูมิ และสงสัยโรคกำเริบ ให้พิจารณาตรวจ serum creatinine, urinalysis และ spot PCR เช่นกัน หากพบความผิดปกติตามที่กล่าวไปแล้วข้างต้น ควรพิจารณาทำ kidney biopsy

การรักษา

การรักษา LN แบ่งออกเป็น

1. การรักษาด้วยยากดภูมิ ผู้ป่วย LN ทุกรายควรได้รับยา hydroxychloroquine ถ้าไม่มีข้อห้ามของการให้ยา ขนาดที่ให้คือ 5 mg/kg/day (ขนาดสูงสุด 300 มิลลิกรัมต่อวัน)⁽⁶⁾ ข้อดีของ hydroxychloroquine ได้แก่ ลดการบาดเจ็บของอวัยวะต่าง ๆ จากการอักเสบ เพิ่มการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากดภูมิชนิดอื่น ลดการกำเริบของโรค รักษามวลกระดูก และช่วยให้ระดับไขมันในเลือดดีขึ้น⁽¹⁰⁾ ส่วนยากดภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ให้พิจารณาตามผลการตรวจชิ้นเนื้อไต ดังนี้
   1. LN class I และ II ที่มีโปรตีนรั่วในปัสสาวะเล็กน้อย พิจารณาให้ยากดภูมิตามความรุนแรงของการอักเสบของอวัยวะอื่น
   2. LN class II ที่มี nephrotic-range proteinuria พิจารณาให้การรักษาด้วย prednisolone ขนาด 60 mg/m²/day หรือ 2 mg/kg/day (ขนาดสูงสุด 60 mg/day) เป็นระยะเวลา 4-6 สัปดาห์ ตามด้วย prednisolone 40 mg/m²/dose (ขนาดสูงสุด 50 mg/day) วันเว้นวัน เป็นระยะเวลา 4-6 สัปดาห์ หลังจากนั้นพิจารณาให้ prednisolone ขนาดต่ำ ร่วมกับยากดภูมิชนิดอื่นต่อ ยังไม่มีคำแนะนำเกี่ยวกับระยะเวลาของการให้ยาในระยะนี้⁽¹⁰⁾
   3. LN class III และ IV แบ่งการรักษาออกเป็น 2 ระยะ ดังนี้
      1. Induction จุดมุ่งหมายของการรักษาด้วยยากดภูมิในระยะนี้คือ ลดการอักเสบและชักนำให้โรคสงบ ยาที่ใช้ในการรักษามีหลายชนิด โดยแนะนำให้ prednisolone ขนาด 2 mg/kg/day เป็นระยะเวลา 4-6 สัปดาห์ ในรายที่มีการอักเสบของไตรุนแรง กล่าวคือมีอาการและอาการแสดงทางคลินิกเข้าได้กับภาวะ rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) พิจารณาให้ methylprednisolone 15 – 30 mg/kg/dose (ขนาดสูงสุดไม่เกิน 1,000 mg/dose) เป็นระยะเวลา 3 วัน ต่อด้วย prednisolone ขนาด 2 mg/kg/day ร่วมกับให้ยากดภูมิคุ้มกันตัวอื่นร่วมด้วย ได้แก่ intravenous cyclophosphamide, mycophenolate mofetil (MMF) โดยเลือกให้ตัวใดตัวหนึ่งและให้เป็นเวลา 6 เดือน
         ปัจจุบัน Food and Drug Administration (FDA) ได้รับรองว่ายา belimumab และ voclosporin สามารถใช้รักษา proliferative LN ในผู้ใหญ่ได้⁽¹¹⁾ FDA ยังรับรองว่ายา belimumab สามารถใช้รักษาเด็กที่เป็น SLE ที่อายุมากกว่า 5 ปีขึ้นไป⁽¹²⁾ และ EULAR มีคำแนะนำให้พิจารณาใช้ belimumab ร่วมกับ MMF หรือ low-dose cyclophosphamide, voclosporin ร่วมกับ MMF โดยมีการศึกษาชื่อ Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS-LN) พบว่าการใช้ belimumab เพิ่มเติมจากการรักษามาตรฐาน (low-dose cyclophosphamide หรือ MMF ร่วมกับ glucocorticoids) มีประโยชน์ช่วยลดการกำเริบของโรคได้ประมาณร้อยละ 55 และรักษาระดับ eGFR ได้ดีกว่าเมื่อเทียบกับผู้ป่วยกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการรักษามาตรฐานเพียงอย่างเดียว และยังพบว่า belimumab มีประสิทธิผลสูงในผู้ป่วยที่มี proteinuria น้อยกว่า 3 กรัมต่อวัน⁽¹³⁾
         การศึกษาเกี่ยวกับประสิทธิผลและความปลอดภัยของยา voclosporin ในผู้ป่วย LN (AURORA 1) พบว่า voclosporin มีประสิทธิผลช่วยลด proteinuria ได้เร็วโดยเฉพาะในผู้ป่วย LN ที่มี nephrotic-range proteinuria ยา belimumab และ voclosporin อาจเป็นทางเลือกในผู้ป่วย LN ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษามาตรฐานที่ระยะ 3-6 เดือน หรือผู้ป่วย LN ที่มีโรคกำเริบขณะได้รับการรักษามาตรฐาน⁽¹³⁾ ในผู้ป่วยเด็กมีการศึกษาถึงประสิทธิผลของการใช้ belimumab ในการรักษาโรค SLE โดยมีกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด  93 คน แบ่งเป็นกลุ่มที่ได้ยา 53 คน พบว่าที่ระยะเวลา 52 สัปดาห์หลังได้รับยาผู้ป่วยมีการตอบสนองต่อการรักษาดีกว่าผู้ป่วยที่ได้ยาหลอก แต่พบ severe adverse events ในผู้ป่วยที่ได้รับยาน้อยกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ยาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตามการศึกษานี้มีกลุ่มตัวอย่างน้อย และไม่ได้รวมผู้ป่วยที่มี severe LN เข้ามาในการศึกษา⁽¹⁴⁾
      2. Maintenance จุดมุ่งหมายของการรักษาด้วยยากดภูมิในระยะนี้คือ ป้องกันไม่ให้โรคกำเริบ ยาที่ใช้ในการรักษาระยะนี้ ได้แก่ MMF, azathioprine, intravenous cyclophosphamide ร่วมกับการใช้ prednisolone ขนาดต่ำ (ไม่เกิน 5 mg/day) และ hydroxychloroquine โดยให้ยานาน 3-5 ปี และผู้ป่วยควรจะอยู่ในภาวะโรคสงบอย่างน้อย 2 ปี ก่อนพิจารณาหยุดยา ควรพิจารณาลดขนาดยาลงเป็นระยะก่อนหยุดยา และการเจาะชิ้นเนื้อไตในผู้ป่วยที่อยู่ในภาวะโรคสงบก่อนหยุดยาจะช่วยให้แพทย์ผู้รักษามีความมั่นใจที่จะหยุดยามากขึ้น ทั้งนี้ควรให้ยา hydroxychloroquine ต่อไปในผู้ป่วยที่ไม่มีข้อห้ามหรือผลข้างเคียงของยาเนื่องจากยานี้มีประโยชน์ช่วยลดการกำเริบของโรค⁽¹⁵⁾
   4. LN class V หากพบร่วมกับ LN class III หรือ IV พิจารณาให้การรักษาเช่นเดียวกับผู้ป่วยที่มี LN class III หรือ IV ตามที่ได้กล่าวไปข้างต้น หากผู้ป่วยเป็น LN class V เพียงอย่างเดียวการรักษาขึ้นกับระดับ proteinuria หากมี nephrotic-range proteinuria พิจารณาให้ glucocorticoids ร่วมกับยาตัวใดตัวหนึ่งได้แก่ MMF, cyclophosphamide (ไม่เกิน 6 เดือน), calcineurin inhibitors (CNIs), azathioprine หรือ rituximab ร่วมกับ renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors และ hydroxychloroquine
   5. LN class VI ให้การรักษาด้วยบำบัดทดแทนไต การรักษาด้วยยากดภูมิควรพิจารณาตาม extrarenal manifestations
2. การดูแลรักษาทั่วไป ได้แก่ การหลีกเลี่ยงแสงแดด การทาครีมกันแดดก่อนออกแดดอย่างน้อย 15 – 30 นาที การควบคุมน้ำหนักตัว การออกกำลังกาย การงดสูบบุหรี่ การควบคุมระดับความดันโลหิต ไขมันและน้ำตาลในเลือดให้เหมาะสม และการให้วัคซีนป้องกันโรค⁽¹³⁾
3. เป้าหมายการรักษา คือ การลดลงของระดับโปรตีนในปัสสาวะและระดับ eGFR ที่เปลี่ยนแปลงไม่เกินร้อยละ 10 จากระดับ eGFR ตั้งต้น ที่ระยะเวลา 3 เดือนหลังเริ่มการรักษาระดับโปรตีนในปัสสาวะควรลดลงมากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 25 จากระดับตั้งต้น ที่ระยะเวลา 6 เดือนหลังเริ่มรักษาระดับโปรตีนในปัสสาวะควรลดลงมากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 50 จากระดับตั้งต้นและน้อยกว่า 3 กรัมต่อวัน และที่ระยะเวลา 12 ถึง 24 เดือนหลังเริ่มการรักษาระดับโปรตีนในปัสสาวะควรน้อยกว่า 500 – 700 มิลลิกรัมต่อวัน⁽¹³⁾

1. Kaneko M, Jackson SW. Recent advances in immunotherapies for lupus nephritis. Pediatr Nephrol. 2023;38(4):1001-12.
2. Oni L, Wright RD, Marks S, Beresford MW, Tullus K. Kidney outcomes for children with lupus nephritis. Pediatr Nephrol. 2021;36(6):1377-85.
3. Harry O, Yasin S, Brunner H. Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus: A Review and Update. J Pediatr. 2018;196:22-30.e2.
4. Wenderfer SE, Eldin KW. Lupus Nephritis. Pediatr Clin North Am. 2019;66(1):87-99.
5. Demir S, Gülhan B, Özen S, Çeleğen K, Batu ED, Taş N, et al. Long-term renal survival of paediatric patients with lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(6):1069-77.
6. Chan EY, Lai FF, Ma AL, Chan TM. Managing Lupus Nephritis in Children and Adolescents. Paediatr Drugs. 2024;26(2):145-61.
7. Chan EY, Yap DY, Wong WT, Wong WH, Wong SW, Lin KY, et al. Long-Term Outcomes of Children and Adolescents With Biopsy-Proven Childhood-Onset Lupus Nephritis. Kidney Int Rep. 2023;8(1):141-50.
8. Srivastava P, Abujam B, Misra R, Lawrence A, Agarwal V, Aggarwal A. Outcome of lupus nephritis in childhood onset SLE in North and Central India: single-centre experience over 25 years. Lupus. 2016;25(5):547-57.
9. Cheng S, Ding H, Xue H, Cao L. Evaluation of the 2019 EULAR/ACR classification criteria for systemic lupus erythematosus in children and adults. Clin Rheumatol. 2022;41(10):2995-3003.
10. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4s):S1-s276.
11. Avasare R, Drexler Y, Caster DJ, Mitrofanova A, Jefferson JA. Management of Lupus Nephritis: New Treatments and Updated Guidelines. Kidney360. 2023;4(10):1503-11.
12. Trindade VC, Carneiro-Sampaio M, Bonfa E, Silva CA. An Update on the Management of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus. Paediatr Drugs. 2021;23(4):331-47.
13. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J, Aringer M, Arnaud L, Bae SC, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2024;83(1):15-29.
14. Brunner HI, Abud-Mendoza C, Viola DO, Calvo Penades I, Levy D, Anton J, et al. Safety and efficacy of intravenous belimumab in children with systemic lupus erythematosus: results from a randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2020;79(10):1340-8.
15. Anders HJ, Loutan J, Bruchfeld A, Fernández-Juárez GM, Floege J, Goumenos D, et al. The management of lupus nephritis as proposed by EULAR/ERA 2019 versus KDIGO 2021. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(3):551-61.