ผศ. พญ. วลัยพร วังจินดา
สาขาวิชาโรคติดเชื้อและอายุรศาสตร์เขตร้อน
ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
การเปลี่ยนแปลงของเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock
ในภาวะ sepsis/septic shock มีการเปลี่ยนแปลงของกลไกต่าง ๆ ในเภสัชจลนศาสตร์หลายประการ ได้แก่
การเปลี่ยนแปลงของการดูดซึมของยา
การไหลเวียนของเลือดไปยังทางเดินอาหาร ในผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock อาจลดลง เนื่องจากร่างกายมีการปรับตัวเพื่อให้การไหลเวียนของเลือดที่อวัยวะสำคัญ เช่น สมอง และหัวใจ เพียงพอก่อน ผลเหล่านี้อาจเด่นชัดขึ้นกรณีผู้ป่วยได้รับยากลุ่ม vasopressor ซึ่งจะลดการไหลเวียนของเลือด splanchnic และทางเดินอาหาร ปัจจัยอื่น ๆ ที่มีผลลดการดูดซึมของยา ได้แก่ ภาวะ ileus, mucosal edema, motility dysfunction ด้วยเหตุเหล่านี้จึงแนะนำให้ให้ยาต้านจุลชีพชนิดฉีดเพื่อลดโอกาสที่ระดับยาจะไม่เพียงพอจากปัญหาการดูดซึมยา
การเปลี่ยนแปลงการกระจายยา
ความแตกต่างของการเปลี่ยนแปลงการกระจายยาตามชนิดของยา ยาต้านจุลชีพสามารถจัดกลุ่มชนิดของยาตามความสามารถในการละลายของยาได้เป็น 2 กลุ่ม คือ ยาที่ละลายได้ดีในน้ำ (hydrophilic antibiotics) และยาที่ละลายได้ดีในไขมัน (lipophilic antibiotics) โดยคุณสมบัติและตัวอย่างยาในแต่ละกลุ่ม เป็นดังแสดงในตารางที่ 1 โดยทั่วไปแล้วยาชนิดละลายได้ดีในน้ำจะไวต่อความไม่แน่นอนของระดับยาเมื่อมีการเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์มากกว่า ปัจจัยที่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ที่สำคัญ ได้แก่ การมี capillary leakage ในภาวะ sepsis/septic shock ทำให้สารน้ำและยาต้านจุลชีพในหลอดเลือดออกมาอยู่ที่ interstitial space การให้สารน้ำในช่วง resuscitation ก็มีผลทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ interstitial space ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ volume distribution ซึ่งมีผลทำให้ยาที่ละลายได้ดีในน้ำมีระดับยาที่ต่ำลง ดังนั้นจึงมีคำแนะนำการให้ยาแบบ loading dose กรณีที่ให้ยาต้านจุลชีพที่ละลายได้ดีในน้ำเพื่อการรักษาภาวะ sepsis/septic shock โดยการให้ loading dose นี้ ไม่จำเป็นต้องปรับยาตามขนาดการทำงานของไต ส่วนยากลุ่มที่ละลายได้ดีในไขมันการเปลี่ยนแปลงของระดับยาจะน้อยกว่าจึงไม่ได้จำเป็นต้องให้ยาแบบ loading dose
ตารางที่ 1 คุณสมบัติและตัวอย่างของยาต้านจุลชีพ แบ่งตามความสามารถในการละลาย
ผลของภาวะ albumin ในเลือดต่ำต่อระดับยา ภาวะ albumin ต่ำ (<2.5 g/dL) เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock โดย albumin เป็น plasma protein ที่พบเป็นสัดส่วนสูงสุด และเป็นโปรตีนหลักที่จับกับยา ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงของระดับ albumin จะมีผลต่อระดับยา โดยเฉพาะยาที่จับกับ albumin มาก กล่าวคือ ในภาวะที่ albumin ต่ำลงทำให้ระดับยาที่อยู่ในรูปอิสระสูงขึ้น เมื่อเกิดการเปลี่ยนแปลงการกระจายยาตามปัจจัยดังกล่าวก่อนนี้ ทำให้ระดับยาในเลือดมีโอกาสไม่เพียงพอสูงขึ้น ตัวอย่างของยาต้านจุลชีพที่จับกับ albumin สูงเป็นดังแสดงในตารางที่ 2 ดังนั้น จึงควรพิจารณาให้ยาขนาดสูงในกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น อาจพิจารณาให้ยา ceftriaxone 1 g q 8 hours แทนการให้ ceftriaxone 2 g q 24 hours ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่จะมีระดับยาไม่เพียงพอ
ตารางที่ 2 ยาต้านจุลชีพที่จับกับ albumin สูง
ภาวะอ้วน โดยทั่วไปนิยามคือภาวะที่มี BMI ≥ 30 kg/m2 ซึ่งผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วน จะมีการเพิ่มขึ้นของ adipose tissue ซึ่งมีผลทำให้ volume of distribution ของยาทั้งกลุ่มที่ละลายได้ดีในไขมันเพิ่มขึ้น และมีการเพิ่มขึ้นของ lean body mass ซึ่งมีผลทำให้ volume of distribution ของยาทั้งกลุ่มที่ละลายได้ดีในน้ำเพิ่มขึ้น นอกจากนี้พบการเพิ่มขึ้นของขนาดไตและการไหลเวียนเลือดไปยังไต ซึ่งส่งผลทำให้เพิ่มการขับยา ผลโดยรวมจึงต้องระมัดระวังการเกิดระดับยาไม่เพียงพอหากให้ขนาดยาสำหรับผู้ที่มีน้ำหนักปกติ อย่างไรก็ตาม การให้ขนาดยาที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วนยังคงเป็นปัญหาที่ท้าทาย คำแนะนำพื้นฐานคือ การให้ยาตามหลักเภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ เช่น หากเป็นยากลุ่ม β-lactam ควรให้ยาแบบหยดเป็นเวลานาน แนะนำใช้ขนาดยาที่ค่อนข้างสูงที่มีข้อมูลใช้ในผู้ป่วยปกติ หรืออาศัยข้อมูลการวิจัยก่อนหน้านี้หากยานั้น ๆ มี และพิจารณาทำ therapeutic drug monitoring หากสามารถทำได้
การเปลี่ยนแปลงของกลไก metabolism ของยา
การ metabolism หลักของยาต้านจุลชีพเกิดที่ตับ ภาวะ sepsis/septic shock ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเลือดไปเลี้ยงตับ การลดลงของ albumin และการเปลี่ยนแปลงของ CYP enzyme ที่เกี่ยวข้องในการ metabolism ของยาต้านจุลชีพหลายชนิด อย่างไรก็ตาม การคาดเดาระดับยาทำได้ยาก การศึกษาส่วนมากทำในผู้ป่วยที่มีปัญหาโรคตับเรื้อรังที่อาการคงที่ การเปลี่ยนแปลงของระดับยาที่เกิดจากโรคตับที่เป็นผลของ sepsis/septic shock จึงมีข้อมูลจำกัด
การเปลี่ยนแปลงของการขับยาออกจากร่างกาย
ผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะ augmented renal clearance โดยทั่วไปนิยามคือ ภาวะที่ creatinine clearance ≥ 130 mL/minute ปัจจัยเสี่ยงของภาวะนี้ที่สำคัญ ได้แก่ ผู้ป่วยอายุน้อยที่มีค่าการทำงานของไตดีอยู่เดิม ผู้ป่วยกลุ่ม trauma ผู้ป่วยเพศชาย ผู้ป่วยที่มีค่า SOFA score ไม่สูง มี scoring tools ที่สามารถพิจารณาใช้เพื่อช่วยในการวินิจฉัยภาวะนี้ เช่น ARC scoring system, ARCTIC score ดังแสดงในตารางที่ 3 ซึ่งในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะ augmented renal clearance นี้ มีความเสี่ยงที่ระดับยาจะไม่เพียงพอ จากการที่ไตทำงานมากและขับยาโดยเฉพาะยากลุ่มที่ละลายในน้ำดี ออกจากร่างกาย
ตารางที่ 3 เกณฑ์ที่ใช้ช่วยในการวินิจฉัยภาวะ augmented renal clearance (ARC)
aTotal score ≥ 7 points is considered high probability of ARC.
bTotal score ≥ 6 points is considered high probability of ARC.
ภาวะ acute kidney injury เป็นภาวะที่พบบ่อยในผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock มีผลทำให้ระดับยาสูงขึ้น และค่าครึ่งชีวิตของยานานขึ้น นอกจากนี้ปัญหาของภาวะนี้คือคำแนะนำในการให้ยาปรับขนาดตามการทำงานของไตส่วนมากทำการศึกษาในผู้ป่วยที่มีค่าการทำงานของไตคงที่ แต่ในผู้ป่วยภาวะวิกฤตนี้จะมีการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของไตได้ตลอดเวลาทำให้การประเมินค่าทำงานของไตโดยการตรวจ creatinine อาจไม่แม่นยำเพียงพอ เนื่องจากค่า creatinine จะมีค่าที่เปลี่ยนแปลงไปตามหลังจากการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของไตประมาณ 1 – 2 วัน ดังนั้นคำแนะนำในการดูแลผู้ป่วยเหล่านี้คือ หากเป็นยาที่มี therapeutic window แคบ แนะนำให้ทำ therapeutic drug monitoring ด้วย หากเป็นยาที่ถูกกำจัดทางไตเป็นหลัก แนะนำยังไม่ต้องปรับลดขนาดยาตามการทำงานของไตในช่วง 48 ชั่วโมงแรก
สรุป
ในผู้ป่วยที่มีภาวะ sepsis/septic shock จะมีการเปลี่ยนแปลงของเภสัชจลนศาสตร์อย่างมาก ทั้งในด้านการดูดซึม การกระจายยา การกำจัดยา และการขับยา ซึ่งผลรวมของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้คาดเดาได้ยาก การดำเนินการมาตรการต่างๆที่อาจเพิ่มโอกาสที่ระดับยาจะถึงเป้าหมาย เช่น การให้ loading dose จะช่วยทำให้แน่ใจว่าผู้ป่วยได้ระดับยาที่เพียงพอในการกำจัดเชื้อโรค การวัดระดับยา มีส่วนสำคัญที่ทำให้การรักษาประสบความสำเร็จ
- Blot SI, Pea F, Lipman J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient–concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Adv Drug Deliv Rev. 2014 Nov 20;77:3-11. doi: 10.1016/j.addr.2014.07.006.
- Crass RL, Rodvold KA, Mueller BA, Pai MP. Renal Dosing of Antibiotics: Are We Jumping the Gun? Clin Infect Dis. 2019 Apr 24;68(9):1596-1602.
- Phe K, Heil EL, Tam VH. Optimizing Pharmacokinetics-Pharmacodynamics of Antimicrobial Management in Patients with Sepsis: A Review. J Infect Dis. 2020 Jul 21;222(Suppl 2):S132-S
