Metabolic syndrome: GLP-1 Receptor Agonists ประโยชน์ที่เหนือกว่าการลดน้ำหนัก ตอนที่ 1 กลไกและการปกป้องระบบหัวใจและเมตาบอลิก

พญ. ศิดายุ สุริยะ
อายุรแพทย์ต่อมไร้ท่อและเมตาบอลิสม
ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์
มหาวิทยาลัยนเรศวร

ยาในกลุ่ม glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) เป็นยากลุ่มใหม่ที่มีบทบาทในการเปลี่ยนแปลงกระบวนทัศน์ของการรักษาโรคหัวใจและเมตาบอลิกอย่างยิ่ง จากเดิมที่มุ่งเน้นเพียงการลดน้ำหนักหรือควบคุมระดับน้ำตาล โดยยานี้มีฤทธิ์ในการปกป้องระบบหัวใจและเมตาโบลิกร่วมด้วย ยากลุ่มนี้มีหลักฐานจากการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ว่าสามารถลดและป้องกันการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดและชะลอการเสื่อมของไต โดยผ่านกลไกที่ไม่เกี่ยวกับการลดน้ำหนัก (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 การเปลี่ยนกระบวนทัศน์ของยากลุ่ม GLP-1 RAs จากการควบคุมระดับน้ำตาลและลดน้ำหนักสู่การปรับเปลี่ยนการดำเนินโรค

บทความในหัวข้อนี้จะแบ่งเป็นสองตอน ได้แก่ ตอนที่ 1 กลไกการป้องกันโรคหัวใจและเมตาบอลิกของยาในกลุ่ม GLP-1 RAs ที่นอกเหนือไปจากการลดน้ำหนัก โดยเป็นการทบทวนองค์ความรู้และหลักฐานการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญในปัจจุบัน และตอนที่ 2 กล่าวถึงประโยชน์ของยากลุ่มนี้ทางเมตาโบลิกที่เหนือกว่าการลดน้ำหนัก และทิศทางการศึกษาวิจัยเกี่ยวกับยากลุ่มนี้ในอนาคต

ชีววิทยาและการกระจายตัวของ GLP-1 Receptor ในระบบต่าง ๆ

การที่ GLP-1 Receptor (GLP-1R) มีการแสดงออกและพบกระจายตัวในเนื้อเยื่อต่าง ๆ ทั่วร่างกายนั้นเป็นจุดสำคัญในการอธิบายผลการศึกษาทางคลินิก ที่พบผลลัพธ์ที่หลากหลาย (pleiotropic effects) ของยากลุ่ม GLP-1 RAs

• ตับอ่อน: พบ GLP-1R หนาแน่นที่สุดในเบตาเซลล์ (β-cells) ซึ่งทำหน้าที่หลั่งอินซูลิน สอดคล้องกับบทบาทหลักของ GLP-1 ในการกระตุ้นการหลั่งอินซูลินที่ขึ้นกับระดับน้ำตาล (glucose-dependent insulinotropic action)
• ระบบหัวใจและหลอดเลือด: พบ GLP-1R ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของผนังหลอดเลือด เซลล์บุผนังหลอดเลือด และที่สำคัญคือในเซลล์กล้ามเนื้อของ sinoatrial node ซึ่งอธิบายการเพิ่มขึ้นของอัตราการเต้นของหัวใจ 2 – 10 ครั้งต่อนาทีเมื่อใช้ยากลุ่ม GLP-1 RAs ชนิดออกฤทธิ์ยาว
• ระบบประสาทส่วนกลาง: พบ GLP-1R หนาแน่นในบริเวณที่ควบคุมสมดุลพลังงานและความอยากอาหาร เช่น paraventricular nucleus และ arcuate nucleus ใน hypothalamus, nucleus tractus solitarius และ area postrema ในบริเวณก้านสมอง ยากลุ่มนี้จึงมีผลต่อการยับยั้งความอยากอาหารและการควบคุมเมตาบอลิซึมโดยรวมด้วย
• ไต: พบ GLP-1R ในเซลล์บุผนังท่อไต และเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงในไต การกระจายตัวนี้เป็นปัจจัยโดยตรงต่อฤทธิ์เพิ่มการขับโซเดียม (natriuresis) และการปกป้องท่อไต ซึ่งสอดคล้องกับบทบาทในการปกป้องไต (nephroprotection) ที่ชัดเจนของยากลุ่มนี้
• ระบบทางเดินอาหารและระบบภูมิคุ้มกัน: พบ GLP-1R ในเซลล์ต่าง ๆ ของทางเดินอาหาร เช่น Brunner’s glands และเซลล์ประสาท myenteric plexus นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่นmacrophages และ T cells ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับคุณสมบัติต้านการอักเสบ

กลไกการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดที่นอกเหนือจากการลดน้ำหนัก

ประโยชน์ของยากลุ่ม GLP-1RAs ต่อระบบหัวใจและเมตาบอลิกนั้นไม่ได้เป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักเพียงอย่างเดียว แต่เกิดจากกลไกการออกฤทธิ์ที่ซับซ้อนหลายประการที่มีผลต่อพยาธิสภาพของผนังหลอดเลือดแดง และระบบภูมิคุ้มกันโดยตรงอีกด้วย ดังนี้

1. การออกฤทธิ์โดยตรงต่อหลอดเลือดและการป้องกันเซลล์บุผนังหลอดเลือด
   • การป้องกันภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerosis): มีหลักฐานชัดเจนว่าพบ GLP-1R ใน atherosclerotic plaques ดังนั้นการกระตุ้น GLP-1R โดยตรงนั้นอาจช่วยขจัดคอเลสเตอรอลออกจาก macrophages และยับยั้งกระบวนการอักเสบ และป้องกันไม่ให้ macrophages เปลี่ยนเป็น foam cells ที่มีไขมันสะสม
   • การฟื้นฟูการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือด: โดยการเพิ่มการผลิตและการทำงานของ nitric oxide (NO) ซึ่งเป็นสาระสำคัญที่ช่วยขยายหลอดเลือด
   • การปรับการทำงานของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด: ยากลุ่ม GLP-1RAs นี้ยับยั้งการเพิ่มจำนวนและย้ายที่ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบในผนังหลอดเลือด ซึ่งส่งผลให้คราบพลัคมีความเสถียรมากขึ้นและลดความเสี่ยงต่อการแตกของ atherosclerotic plaques
2. ผลต่อการต้านการอักเสบและการปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกัน
   ผลในการต้านการอักเสบนี้มีส่วนโดยตรงต่อการฟื้นฟูการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือด และเป็นหัวใจสำคัญของการป้องกันโรคหลอดเลือดแดงเข็ง
   • การยับยั้ง Nuclear Factor-κB (NF-κB): มีผลลดการผลิตไซโตไคน์ที่ส่งเสริมการอักเสบ เช่น Interleukin-6 (IL_6) และ Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF- α)
   • การปรับสมดุลของ macrophage (macrophage polarization): มีผลให้ macrophage เปลี่ยนจากชนิด M1 ที่ส่งเสริมการอักเสบ ไปเป็นชนิด M2 ที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบและช่วยซ่อมแซมเนื้อเยื่อ

กลไกการป้องกันไต

1. ผลต่อเซลล์ไตโดยตรง: การกระตุ้น GLP-1R บนเซลล์ไตโดยตรงมีผลในการป้องกันเซลล์บุผนังท่อไต (tubular cells) โดยลดการบาดเจ็บและการตายของเซลล์ และรักษาการทำงานของ podocyte ซึ่งเป็นเซลล์สำคัญในหน่วยกรองไต และมีส่วนสำคัญอย่างยิ่งในการลดภาวะอัลบูมินในปัสสาวะ
2. การยับยั้ง ferroptosis: ยากลุ่ม GLP-1 RAs มีผลในการปกป้องเซลล์จากการเกิด ferroptosis และปรับโครงสร้างการเผาผลาญธาตุเหล็ก โดย ferroptosis คือ กลไกการตายของเซลล์ท่อไตที่ต้องอาศัยธาตุเหล็กเป็นตัวกระตุ้น 
3. ผลต่อการต้านการอักเสบและการเกิดพังผืด: ยากลุ่ม GLP-1 RAs สามารถลดการแทรกซึมของเซลล์อักเสบเข้ามาในเนื้อไต และยับยั้ง Transforming growth factor-β(TGF-β) ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการสร้างพังผืดในไต
4. ผลต่อพลศาสตร์ของไต: ยากลุ่มนี้ข่วยส่งเสริมการขับโซเดียมออกจากร่างกาย (natriuresis) ซึ่งมีส่วนช่วยลดความดันโลหิต นอกจากนี้ยังช่วยลดภาวะการกรองที่มากเกินไป (hyperfiltration) ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้ไตเสื่อมเร็วขึ้นในผู้ป่วยเบาหวาน

การเปรียบเทียบกลไกของยากลุ่ม GLP-1 RAs กับยากลุ่ม  SGLT2 inhibitors

ยา GLP-1 RAs และ Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors นั้นมีประโยชน์ในการป้องกันไตเสื่อม และได้รับการยืนยันถึงประโยชน์ในทางปฏิบัติผ่านการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ โดยยาทั้งสองกลุ่มนี้มีกลไกการออกฤทธิ์แตกต่างกัน และสามารถใช้ยาทั้งสองกลุ่มนั้นสามารถทำงานส่งเสริมซึ่งกันและกันได้

หลักฐานจากการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญด้านหัวใจและหลอดเลือดและไต

• LEADER: พบว่ายา liraglutide ลดความเสี่ยงของ MACE (การเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด กล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ถึงแก่ชีวิต  หรือโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ถึงแก่ชีวิต) ได้ร้อยละ 13 และลดการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือดร้อยละ 22 รวมถึงลดการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุร้อยละ 15
• SUSTAIN-6: พบว่ายา semaglutide สามารถลดความเสี่ยงของ MACE ได้ร้อยละ 26 โดยผลลัพธ์ที่โดดเด่นที่สุด คือ การลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ถึงแก่ชีวิตได้ร้อยละ 39
• HARMONY Outcomes: พบว่ายา albiglutide ลดความเสี่ยง MACE ได้ร้อยละ 22 ทั้งที่กลุ่มที่ได้รับยามีน้ำหนักลดลงต่างจากกลุ่มยาหลอกเพียง 6 กิโลกรัมเท่านั้น เป็นหลักฐานที่สนับสนุนว่ายามีผลการป้องกันที่ไม่ขึ้นกับการลดน้ำหนัก
• REWIND: พบว่ายา dulaglutide นั้นให้ประโยชน์ในการป้องกันปฐมภูมิ (primary prevention) โดยในการศึกษานี้มีประชากรที่มีความเสี่ยงสูงที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่ก่อนเพียงร้อยละ 31 โดยยา dulaglutide สามารถลดความเสี่ยง MACE ลงได้ร้อยละ 12 และเป็นการศึกษาที่ติดตามผลยาวนานที่สุด (4 ปี)
• FLOW trial: เป็นการศึกษาแรกที่ประเมินผลลัพธ์ทางไตโดยเฉพาะของยา semaglutide และต้องหยุดการศึกษาก่อนกำหนดเนื่องจากพบประสิทธิภาพในการป้องกันไตที่ชัดเจน โดยพบว่ายา semaglutide สามารถลดความเสี่ยงของเหตุการณ์สำคัญทางไตได้ถึงร้อยละ 24 เมื่อเทียบกับยาหลอก นอกจากนี้ยังพบว่าสามารถชะลอการลดลงของอัตราการกรองของไต (eGFR) ได้

หลักฐานทางการศึกษาสนับสนุนว่าประโยชน์ของ GLP-1 RAs ไม่ขึ้นกับการลดน้ำหนัก

• จาก LEADER เมื่อวิเคราะห์ปัจจัยที่มีผลในการลดความเสี่ยงทางหัวใจและหลอดเลือด พบว่าน้ำหนักตัวมีผลน้อยมาก แต่ในทางตรงกันข้าม ระดับ HbA1c และระดับโปรตีนในปัสสาวะ (urinary albumin-creatinine ratio; UACR) มีผลมากกว่า
• การวิเคราะห์ post-hoc ของทั้ง LEADER และ SUSTAIN-6 พบประโยชน์ด้านหัวใจและหลอดเลือดสอดคล้องกันทุกกลุ่มดัชนีมวลกายตั้งต้น ไม่ว่าจะน้ำหนักปกติ น้ำหนักเกิน หรืออ้วน
• ประโยชน์ทางหัวใจและหลอดเลือดในการศึกษา เช่น LEADER เกิดขึ้นหลังจากช่วงเวลา 12-18 เดือน สนับสนุนกลไกที่เกิดจากการปรับเปลี่ยนกระบวนการของโรค เช่น ภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง มากกว่าผลการเปลี่ยนแปลงเชิงเมตาบอลิกแบบเฉียบพลัน

แนวคิดการบูรณาการและนัยสำคัญทางคลินิก

• ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ร่วมกับโรคหลอดเลือดแดงแข็ง (ASCVD): ในผู้ป่วยที่มี  ASCVD แล้ว เช่น กล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหลอดเลือดสมอง หรือโรคหลอดเลือดแดงส่วนปลาย หรือมีปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายอย่าง ควรพิจารณาใช้ GLP-1 RAs ที่ออกฤทธิ์ยาวและพิสูจน์ว่ามีผลลด MACE เช่น liraglutide, subcutaneous semaglutide และ dulaglutide เพื่อลดเหตุการณ์ทางหัวใจและหลอดเลือดและการเสียชีวิต
• ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ร่วมกับโรคไตเรื้อรัง: ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มี albuminuria ควรพิจารณาใช้ยา semaglutide ซึ่งมีหลักฐานทางคลินิกในการป้องการการเสื่อมของไต โดยควรพิจารณาใช้เสริมการรักษาที่มีอยู่เดิม เช่น SGLT2 inhibitors, Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) inhibitors และ Mineralocorticoid Receptor Antagonists (MRAs)
• ข้อควรพิจารณาในภาวะหัวใจล้มเหลว: ควรใช้ GLP-1 RAs ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวชนิดบีบตัวน้อย (Heart failure with reduced ejection fraction; HFrEF)เนื่องจากข้อมูลบางส่วนชี้ว่ายาอาจไม่ได้ประโยชน์หรืออาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ซึ่งเป็นข้อแตกต่างที่สำคัญเมื่อเทียบกับยาในกลุ่ม SGLT-2 inhibitors ที่มีผลโดยตรงในการลดการนอนโรงพยาบาลจากภาวะหัวใจล้มเหลว

การประยุกต์ใช้ทางคลินิกเหล่านี้ตอกย้ำการเปลี่ยนแปลงเชิงกระบวนทัศน์ในการแพทย์ด้านหัวใจและเมตาบอลิก โดยเปลี่ยนจากการรักษาโดยมุ่งเน้น “การจัดการตัวเลข” ไปสู่ “การรักษาชีวิตและปกป้องอวัยวะในร่างกาย”

1. Pantalone KM, Munir K, Hasenour CM, et al. Cardiovascular outcomes trials with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a comparison of study designs, populations and results. Diabetes Obes Metab. 2020;22:2209–2226.
2. Yu JH, Park SY, Lee DY, Kim NH, Seo JA. GLP-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: current evidence and future directions. Kidney Res Clin Pract. 2022;41(2):136–149.
3. Marx N, Husain M, Lehrke M, Verma S, Sattar N. GLP-1 receptor agonists for the reduction of atherosclerotic cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes. 2022;146(24):1882–1894.