C-arrhythmia: Updates on management of patients with subclinical atrial fibrillation

นพ. คมสิงห์ เมธาวีกุล
นายแพทย์เชี่ยวชาญด้านเวชกรรม สาขาอายุรกรรม
หน่วยสรีระไฟฟ้าหัวใจ กลุ่มงานอายุรศาสตร์หัวใจ
สถาบันโรคทรวงอก

Subclinical atrial fibrillation (AF) คืออะไร

ตามแนวทางเวชปฏิบัติสำหรับการวินิจฉัยและการดูแลรักษาผู้ป่วย AF ปี ค.ศ. 2023 ของวิทยาลัยโรคหัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American College of Cardiology; ACC) ร่วมกับสมาพันธ์หัวใจแห่งสหรัฐอเมริกา (American Heart Association; AHA) และแนวทางเวชปฏิบัติสำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วย AF ปี ค.ศ.2024 ของสมาคมโรคหัวใจของยุโรป (European Society of Cardiology; ESC) ได้ให้คำจำกัดความของ subclinical AF ว่าเป็น AF ที่ตรวจพบได้จากอุปกรณ์ที่สามารถตรวจติดตามได้อย่างต่อเนื่อง (continuous monitoring devices) ในผู้ที่ไม่มีอาการและไม่เคยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น AF จากคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (electrocardiography; ECG) มาก่อน โดยแต่ละ episodes ที่เป็น intracardiac electrogram ซึ่งตรวจพบได้จาก cardiovascular implantable electronic devices (CIEDs) ที่มี atrial lead ในการบันทึกจังหวะการเต้นของหัวใจห้องบน (atrial rhythm) หรือ ECG-recorded rhythm ที่ได้จาก consumer-based wearable monitors เช่น hand-held single-lead ECG¹ รวมทั้ง implantable loop recorder (ILR)² จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบและยืนยันโดยผู้เชี่ยวชาญ^3,4 เนื่องจาก intracardiac electrogram ที่เครื่องรายงานเป็น atrial high-rate episodes (AHRE) ต้องแยกออกจากการตรวจพบสัญญาณรบกวนในสายที่ใส่เข้าไปในหัวใจห้องบนขวา (right atrium) ที่เรียกว่า lead noise หรือเครื่องเห็นสัญญาณของหัวใจห้องล่างขวา (right ventricle) ในช่องสัญญาณของหัวใจห้องบนขวา (right atrium) ที่เรียกว่า far-field R-wave sensing ดังรูปที่ 1

ปัจจัยที่ทำนายการเกิด subclinical AF

มีการศึกษาแบบ prospective observational study ในประเทศสาธารณรัฐประชาชนจีนที่เก็บข้อมูลในผู้ป่วย complete atrioventricular block และ sick sinus syndrome (SSS) ที่มีข้อบ่งชี้ในการใส่ permanent pacemaker และได้รับการใส่ dual-chamber pacemaker โดยที่ผู้ป่วยในการศึกษานี้ต้องไม่เคยเป็น AF, chronic rheumatic valvular heart disease, congenital heart disease หรือ hypertrophic cardiomyopathy มาก่อน จากการศึกษานี้พบว่า อายุ, SSS, atrial pacing และ beta-receptor blockers เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด AHRE อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยอายุ ≥ 65 ปี และ atrial pacing ≥ 53.5% จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด AHRE⁵รูปที่ 1 แสดงเครื่องบันทึกสัญญาณที่เกิดใน cardiovascular implantable electronic devices A. การเกิดสัญญาณรบกวนในสายที่ใส่ในหัวใจห้องบนขวา (lead noise) B. การเกิดสัญญาณของหัวใจห้องล่างขวาในช่องสัญญาณของหัวใจห้องบนขวา (far-field R-wave sensing)

สำหรับในประเทศไทย มีข้อมูลการศึกษาแบบ retrospective observational study ที่ศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับการใส่ dual-chamber pacemaker โดยที่ยังไม่เคยเป็น AF หรือ atrial tachyarrhythmia อื่น ๆ มาก่อน พบว่า atrial pacing เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด AHRE อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ⁶ นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาแบบ retrospective observational study เกี่ยวกับความเสี่ยงต่อการเกิด subclinical AF ในผู้ป่วยที่ได้รับการใส่ CIEDs และมีประวัติติดเชื้อ COVID-19 มาก่อน พบว่า การติดเชื้อ COVID-19 ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด subclinical AF อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ⁷ ดังนั้น ผู้ป่วยที่ได้รับการใส่ CIEDs ที่มีอายุมากและเป็น SSS ควรได้รับการตรวจติดตามการเกิด subclinical AF เป็นระยะ เพื่อช่วยในการวินิจฉัย subclinical AF ต่อไป

ความสัมพันธ์ระหว่าง subclinical AF กับการเกิด ischemic stroke

1. TRENDS study¹¹ เป็นการศึกษาแบบ prospective observational study ในผู้ป่วยที่ได้รับการใส่ permanent pacemaker หรือ implantable cardioverter-defibrillator (ICD) ที่มี stroke risk factor อย่างน้อย 1 ข้อ เพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการเกิด thromboembolism กับการเกิด atrial tachycardia (AT)/AF burden โดยในการศึกษานี้กำหนดให้ AHRE คือมีอัตราการเต้นของหัวใจห้องบนมากกว่า 175 ครั้งต่อนาที นาน 20 วินาที แต่การศึกษานี้สิ้นสุดลงก่อนกำหนดเนื่องจากอัตราการเกิด thromboembolism ต่ำเกินกว่าที่จะเห็นความแตกต่างตามวันที่วางแผนว่าจะจบการศึกษา โดยผลการศึกษาแสดงให้เห็นแนวโน้มที่กลุ่มที่มี AT/AF burden สูง (≥ 5.5 ชั่วโมง) จะมีความเสี่ยงต่อการเกิด thromboembolism มากกว่ากลุ่มที่มี AT/AF burden เป็นศูนย์ (HR 2.20, 95% confidence interval 0.96-5.05, p-value 0.06)
2. ASSERT study⁹ เป็นการศึกษาแบบ prospective observational study ในผู้ป่วยที่อายุ 65 ปีขึ้นไปที่มีประวัติได้รับการรักษาโรคความดันโลหิตสูงและได้รับการใส่ permanent pacemaker หรือ ICD เพื่อดูว่า AHRE มากกว่า 190 ครั้งต่อนาที นานติดต่อกันมากกว่า 6 นาทีจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด ischemic stroke หรือไม่ ผลการศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มี CHADS₂ score > 2 จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด ischemic stroke หรือ systemic embolism ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (HR 3.93, 95% confidence interval 1.55-9.95) และเมื่อแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามระยะเวลาการเกิด subclinical AF ที่มี episode ที่นานที่สุดจะพบว่า กลุ่มที่มี subclinical AF นานมากกว่า 24 ชั่วโมง จะเพิ่มความเสี่ยงต่อ ischemic stroke/systemic embolism ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (adjusted HR 5.37, 95% confidence interval 2.08-13.87, p-value < 0.001)¹⁰

แต่สิ่งที่น่าสนใจคือ จากการศึกษาย่อยของ TRENDS study¹¹ แสดงให้เห็นว่า ในผู้ป่วยจำนวน 40 รายที่เกิด thromboembolism นั้น ไม่ได้เกิด AT/AF ในขณะที่เกิด thromboembolism 14 ราย (70%) ในขณะที่มีผู้ป่วยจำนวน 9 ราย (45%) ไม่ได้มี AT/AF ภายใน 30 วันก่อนเกิด thromboembolism โดยมีครั้งสุดท้ายที่เกิด AT/AF ก่อนเกิด thromboembolism เฉลี่ย 168±199 วัน และมีผู้ป่วยจำนวน 20 ราย (50%) ที่เกิด AT/AF หลังจากเกิด thromboembolism ไปแล้ว เช่นเดียวกับการศึกษาย่อยของ ASSERT study¹² ที่แสดงให้เห็นว่า ในผู้ป่วยจำนวน 51 รายที่เกิด ischemic stroke/systemic embolism มีผู้ป่วยเพียง 1 ราย (5.6%) ที่เกิด subclinical AF ตอนที่เกิด ischemic stroke ในขณะที่มีผู้ป่วยเพียง 4 ราย (22%) ที่เกิด subclinical AF ภายใน 30 วันก่อนเกิด ischemic stroke/systemic embolism โดยมีครั้งสุดท้ายที่เกิด subclinical AF ก่อนเกิด ischemic stroke/systemic embolism เฉลี่ย 339 วัน และมีผู้ป่วยจำนวน 8 ราย (16%) ที่เกิด subclinical AF หลังจากเกิด ischemic stroke ไปแล้ว

1. AF ทำให้เกิด ischemic stroke
2. ปัจจัยเสี่ยงที่สัมพันธ์กับการเกิด AF เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด ischemic stroke
3. Ischemic stroke ส่งผลให้เกิด AF

ดังนั้นในปัจจุบันความสัมพันธ์ระหว่าง subclinical AF กับการเกิด ischemic stroke อาจเป็นจาก AF เป็นเพียง risk marker หรือเป็นสาเหตุโดยตรงต่อการเกิด ischemic stroke¹⁴ และกลไกการเกิด ischemic stroke จากภาวะลิ่มเลือดอุดตัน (thromboembolic stroke) จึงได้ปรับเปลี่ยนเป็นดังรูปที่ 2รูปที่ 2 แสดงกลไกการเกิด thromboembolic stroke¹³

บทบาทของการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anticoagulant) ในผู้ป่วย subclinical AF

การศึกษาข้างต้นแสดงให้เห็นว่า subclinical AF สัมพันธ์กับการเกิด ischemic stroke แต่ไม่ได้หมายรวมถึงการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anticoagulant) ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ว่าจะได้ประโยชน์หรือไม่ และการให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anticoagulant) ยังมีความเสี่ยงในการเกิดเลือดออกผิดปกติได้อีกด้วย อย่างไรก็ตาม อัตราการเกิด stroke จะเพิ่มขึ้นตาม baseline maximum daily AHRE burden และ CHA₂DS₂-VASc score ที่เพิ่มขึ้น¹⁵

ปัจจุบัน มีข้อมูลการศึกษาแบบ randomized clinical trial (RCT) เกี่ยวกับการให้ direct oral anticoagulant (DOAC) ในผู้ป่วยที่มี subclinical AF อยู่ 2 การศึกษา ได้แก่

1. การศึกษา Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial High Rate Episodes (NOAH-AFNET 6)¹⁶ เป็นการศึกษาในผู้ป่วยอายุ ≥ 65 ปี ที่มี AHRE ≥ 170 ครั้งต่อนาที นานอย่างน้อย 6 นาที ร่วมกับมี stroke risk ที่ไม่รวมเพศหญิงอย่างน้อย 1 ข้อ โดยเปรียบเทียบระหว่าง edoxaban กับ placebo ผู้ป่วยที่เข้าร่วมในการศึกษานี้มีค่าเฉลี่ยของ AHRE 2.8 ชั่วโมงและค่าเฉลี่ยของ CHA₂DS₂-VASc 4 คะแนน หลังจากติดตามผู้ป่วยไปเฉลี่ย 21 เดือน การศึกษานี้ต้องหยุดก่อนกำหนด (premature termination) เนื่องจากมีปัญหาด้านความปลอดภัย (safety concern) ของการให้ edoxaban กล่าวคือ edoxaban ไม่สามารถลดการเกิด cardiovascular death, stroke, หรือ systemic embolism ได้ ในขณะที่มี major bleeding ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
2. การศึกษา Apixaban for the Reduction of Thrombo-Embolism in Patients with Device-Detected Subclinical Atrial Fibrillation (ARTESIA)¹⁷ เป็นการศึกษาในผู้ป่วยอายุ ≥ 55 ปีที่มี subclinical AF นาน 6 – 24 ชั่วโมงที่ตรวจพบจาก pacemaker, ICD หรือ cardiac monitor ร่วมกับมี CHA₂DS₂-VASc อย่างน้อย 3 คะแนน หลังจากเริ่มการศึกษามีการปรับเกณฑ์การรับผู้ป่วยเข้าสู่การศึกษา (protocol amendment) โดยปรับอายุเป็นอย่างน้อย 75 ปีหรือมีประวัติ stroke ร่วมด้วย การศึกษานี้เปรียบเทียบระหว่าง apixaban กับ placebo ผู้ป่วยที่เข้าร่วมในการศึกษานี้มีค่าเฉลี่ยของ AHRE 1.47 ชั่วโมงและค่าเฉลี่ยของ CHA₂DS₂-VASc 3.9 คะแนน โดยติดตามผู้ป่วยเป็นเวลาเฉลี่ย 3.5 ปี พบว่า apixaban ลดการเกิด stroke หรือ systemic embolism ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ อย่างไรก็ตาม apixaban เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด major bleeding อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

จากการศึกษาดังกล่าวข้างต้นแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย subclinical AF จะมี stroke risk ที่ต่ำกว่า clinical AF กล่าวคือ ผู้ป่วยในการศึกษา NOAH-AFNET 6 และ ARTESIA เกิด stroke/systemic embolism 1.5% และ 1.56% ต่อปีตามลำดับในกลุ่มที่ไม่ได้รับ DOAC ทั้งที่ควรมี stroke/systemic embolism 4% ต่อปีตามข้อมูลการศึกษาของ CHA₂DS₂-VASc ในผู้ป่วย clinical AF ในขณะที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด major bleeding 2.1% และ 1.53% ต่อปีตามลำดับในกลุ่มที่ได้รับ DOAC นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาที่นำข้อมูลของ NOAH-AFNET 6 และ ARTESIA มารวมกัน (pooled analysis)¹⁸ พบว่า ระยะเวลาที่ผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์จากการลดการเกิด stroke จะใช้เวลา 2.67 ปี ในขณะที่ระยะเวลาที่เกิด major bleeding จะใช้เวลา 1.67 ปี ดังนั้น จะเห็นว่าผู้ป่วย subclinical AF ที่ได้รับ DOAC จะเกิด major bleeding ก่อนที่จะได้รับประโยชน์จากการลด stroke

จากข้อมูลการศึกษาดังกล่าวทำให้แนวทางเวชปฏิบัติสำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วย AF ปี ค.ศ.2024 ของ ESC จึงแนะนำว่าอาจพิจารณาให้ DOAC ในผู้ป่วย asymptomatic device-detected subclinical AF ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด thromboembolism และไม่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะเลือดออก (Class IIb recommendation, level of evidence B)

สรุป

Subclinical AF เป็นภาวะที่พบได้จากการตรวจด้วยอุปกรณ์ต่าง ๆ ได้แก่ CIEDs, ILR, hand-held single-lead ECG โดยในปัจจุบันความสัมพันธ์ระหว่าง subclinical AF กับการเกิด ischemic stroke อาจเป็นจาก AF เป็นเพียง risk marker หรือเป็นสาเหตุโดยตรงต่อการเกิด ischemic stroke ดังนั้นแนวทางการป้องกันการเกิด ischemic stroke จึงขึ้นอยู่กับระดับความเสี่ยงของการเกิด ischemic stroke ซึ่งประเมินได้จาก CHA₂DS₂-VASc score ร่วมกับ AHRE burden ว่ามีมากน้อยเพียงใด อย่างไรก็ตาม การให้ DOAC ในผู้ป่วยกลุ่มนี้คงต้องพิจารณาเป็นบางกรณีตลอดจนควรอธิบายประโยชน์และความเสี่ยงของการให้ DOAC แก่ผู้ป่วยเพื่อร่วมตัดสินใจระหว่างแพทย์และผู้ป่วย เนื่องจากข้อมูลการศึกษาในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย subclinical AF ที่ได้รับ DOAC จะเกิด major bleeding ก่อนที่จะได้รับประโยชน์จากการลด stroke

1. Svendsen JH, Diederichsen SZ, Højberg S, Krieger DW, Graff C, Kronborg C, et al. Implantable loop recorder detection of atrial fibrillation to prevent stroke (The LOOP Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2021;398(10310):1507-
2. Svennberg E, Friberg L, Frykman V, Al-Khalili F, Engdahl J, Rosenqvist M. Clinical outcomes in systematic screening for atrial fibrillation (STROKESTOP): a multicentre, parallel group, unmasked, randomised controlled trial. Lancet. 2021;398(10310):1498-506.
3. Joglar JA, Chung MK, Armbruster AL, Benjamin EJ, Chyou JY, Cronin EM, et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS guideline for the diagnosis and management of atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association joint committee on clinical practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2024;83(1):109-279.
4. Gelder ICV, Rienstra M, Bunting KV, Casado-Arroyo R, Caso V, Crijns HJGM, et al. 2024 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-414.
5. Chen JH, Chen GY, Zheng H, Chen QH, Fu FY, Zhang FL, et al. Atrial high-rate event incidence and predictors in patients with permanent pacemaker implantation. Front Cardiovasc Med. 2021:8:728885.
6. Auitrakarn S, Assavahanrit J, Methavigul K. Predisposing factors of atrial high-rate episodes in patients with permanent pacemaker implantation in Central Chest Institute of Thailand. J DMS.2024;49(1):89-95.
7. Methavigul K, Methavigul R. Risk of subclinical atrial fibrillation in patients with cardiac implantable electronic devices after COVID-19 infection: a single-center study. J Med Assoc Thai 2024;107(3):200-5.
8. Glotzer TV, Daoud EG, Wyse G, Singer DE, Ezekowitz MD, Hilker C et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk: the TRENDS study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009;2(5):474-80.
9. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, Israel CW, Gelder ICV, Capucci A et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012; 366(2):120-9.
10. Gelder ICV, Healey JS, Crijns HJGM, Wang J, Hohnloser SH, Gold MR et al. Duration of device-detected subclinical atrial fibrillation and occurrence of stroke in ASSERT. Eur Heart J. 2017;38(17):1339-44.
11. Daoud EG, Glotzer TV, Wyse DG, Ezekowitz MD, Hilker C, Koehler J et al. Temporal relationship of atrial tachyarrhythmias, cerebrovascular events, and systemic emboli based on stored device data: a subgroup analysis of TRENDS. Heart Rhythm 2011;8(9):1416 –23.
12. Brambatti M, Connolly SJ, Gold MR, Morillo CA, Capucci A, Muto C et al. Temporal relationship between subclinical atrial fibrillation and embolic events. Circulation. 2014;129(21):2094-9.
13. Kamel H, Okin PM, Elkind MSV, Iadecola C. Atrial fibrillation and mechanisms of stroke: time for a new model. Stroke. 2016;47(3):895-900.
14. Noseworthy PA, Kaufman ES, Chen LY, Chung MK, Elkind MSV, Joglar JA et al. Subclinical and device-detected atrial fibrillation: pondering the knowledge gap: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019;140(25): e944-63.
15. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): the task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498.
16. Kirchhof P, Toennis T, Goette A, Camm AJ, Diener HC, Becher N, et al. Anticoagulation with edoxaban in patients with atrial high-rate episodes. N Engl J Med. 2023;389(13):1167-79.
17. Healey JS, Lopes RD, Granger CB, Alings M, Rivard L, McIntyre WF, et al. Apixaban for stroke prevention in subclinical atrial fibrillation. N Engl J Med. 2024;390(2):107-17.
18. Huang C, Li L, Liu W, Fang Y, Jiang S, Li Y, et al. Time to benefit and harm of direct oral anticoagulants in device-detected atrial fibrillation: A pooled analysis of the NOAH-AFNET 6 and ARTESiA trials. Heart Rhythm. 2024;21(12):2422-8.