ภาวะไขมันผิดปกติในผู้ที่เป็นเบาหวาน

รศ. พญ. พิมพ์ใจ อันทานนท์
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน พ.ศ. 2541 : https://thaide.org/
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter
https://thaide.org/wp-content/uploads/2023/06/Diabetes_Vol25-No2.pdf

บทนำ

โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) พบว่ามีภาวะไขมันในเลือดผิดปกติได้บ่อย ในลักษณะที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์สูงในเลือด (hypertriglyceridemia) มี small dense-low-density lipoprotein (sd-LDL) เพิ่มขึ้น แม้ว่าระดับ LDL cholesterol (LDL-c) จะปกติ ร่วมกับระดับ high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c) ต่ำภาวะไขมันในเลือดผิดปกตินี้อาจเรียกว่าเป็น atherogenic dyslipidemia หรือ diabetic dyslipidemiaซึ่งก่อให้เกิดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular disease, CVD) และโรคหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerosis) และนำมาสู่ภาวะทุพพลภาพและการเสียชีวิตในผู้ที่เป็นเบาหวาน ดังนั้น การรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติผู้ที่เป็นเบาหวานจึงมีความสำคัญ

พยาธิสรีรวิทยา

ในผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของไขมันและ lipoprotein metabolism (ตารางที่ 1) ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีระดับ triglyceride ในเลือดสูง มี sd-LDL เพิ่มขึ้น และระดับ HDL-c ต่ำ ภาวะไขมันในเลือดผิดปกตินี้ อาจเรียกว่าเป็น atherogenic dyslipidemia หรือ diabetic dyslipidemia1 นอกจากนี้ยังพบว่ามี remnant lipoproteins ทั้งจากตับและลำไส้สูงขึ้น ได้แก่ very low-density lipoprotein (VLDL) remnants และ chylomicron remnants ส่วนระดับ LDL-c อาจจะปกติ จากการศึกษาพบว่าระดับ LDL-c ของผู้เป็นเบาหวานไม่แตกต่างจากผู้ที่ไม่ได้เป็นเบาหวาน อย่างไรก็ตามระดับ LDL-c ยังคงเป็นตัวพยากรณ์การเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ดีในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2²

โรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ที่เป็นเบาหวาน

โรคหัวใจและหลอดเลือดเป็นสาเหตุของภาวะทุพพลภาพและการเสียชีวิตที่พบบ่อยของผู้ที่เป็นเบาหวาน พบว่าผู้ที่เป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด 2 ถึง 4 เท่า (ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจวาย ภาวะหัวใจล้มเหลว โรคหลอดเลือดส่วนปลาย โรคหลอดเลือดสมอง)³ รวมถึงเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เร็วกว่าผู้ที่ไม่เป็นเบาหวาน มีโรคที่รุนแรงกว่าและเกิดหลอดเลือดตีบในหลายตำแหน่งมากกว่าผู้ที่ไม่เป็นเบาหวาน นอกจากนี้อัตราการตายของผู้ที่เป็นเบาหวานประมาณ 2 ใน 3 เกิดจากโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยร้อยละ 40 เป็นโรคหัวใจขาดเลือด ร้อยละ 15 เป็นโรคหัวใจอื่น ๆ (ส่วนใหญ่จากภาวะหัวใจล้มเหลว) และร้อยละ 10 เป็นโรคหลอดเลือดสมอง

กลไกของการเกิดโรคหลอดเลือดแดงแข็งในเบาหวานเป็นดังนี้ เริ่มต้นผู้ป่วยมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน ซึ่งเกิดขึ้นก่อนที่จะได้รับวินิจฉัยเบาหวานแฝง (prediabetes) ในขณะที่ภาวะน้ำตาลสูงในเลือดจะเกิดเมื่อเป็นเบาหวานแฝง และเป็นมากขึ้นเมื่อให้การวินิจฉัยว่าเป็นโรคเบาหวาน ภาวะดื้อต่ออินซูลินร่วมกับการทำงานของ insulin signaling ผิดปกติ ภาวะอินซูลินสูงในเลือด และภาวะน้ำตาลสูงในเลือดส่งผลให้เกิดภาวะดังนี้ คือ กรดไขมันอิสระสูง เกิดการสร้าง advanced glycation end-product (AGE) การกระตุ้น protein kinase C (PKC) เกิดoxidative stress การทำงานของไมโทคอนเดรียผิดปกติ และการเปลี่ยนแปลงระดับ epigenetic ซึ่งทั้งหมดนี้จะก่อให้เกิด endothelial dysfunction และการอักเสบตามมาซึ่งภาวะดังกล่าวจะก่อให้เกิดการกระตุ้นที่เซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่หลอดเลือด (vascular smooth muscle cell) เซลล์เยื่อบุหลอดเลือด (endothelial cell) และ monocyte ผู้ที่เป็นเบาหวานจะมี oxidized LDL-c สูงกว่าปกติ และอนุภาคนี้จะอยู่ใต้ต่อเยื่อบุหลอดเลือด(subendothelium) ดังนั้นเม็ดเลือดขาวในกระแสเลือดจะซึมผ่านเข้าผนังหลอดเลือดและเข้าสู่ intimal media ที่มีเซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่หลอดเลือดอยู่ เซลล์เม็ดเลือดขาว monocyte จะจับกินอนุภาค LDL-c เข้าไปสู่ในเซลล์ กลายเป็น lipidladen foam cell ซึ่งเป็น macrophage ที่สามารถสร้างเอ็นไซม์ proteinase และสารตัวกลางการอักเสบ (inflammatory mediators) ได้แก่ tumor necrosis factor-α (TNF-α) และ interleukins ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบโดยสร้าง inflammasome complex และ endoplasmic reticulum stress ส่งผลให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ macrophage และเมื่อหลอดเลือดมีการบาดเจ็บ เซลล์กล้ามเนื้อเรียบที่หลอดเลือดปล่อยคอลลาเจนเพื่อสร้างเป็น fibrous cap ซึ่งจะส่งเสริมให้เกิดความเสถียรของ atherosclerotic plaque แต่เมื่อพยาธิสภาพเป็นมากขึ้นส่งผลให้เกิดการตีบตันในหลอดเลือดแดง นอกจากนี้เมื่อพยาธิสภาพของหลอดเลือดแดงแข็งไปนาน ๆ มีผลให้ plaque อาจจะไม่เสถียรและถูกทำลายได้ง่าย มี fibrous cap บางลงและมีกระบวนการตายของเซลล์ macrophage ทำให้สูญเสียหน้าที่ phagocytic clearance ของ lipid laden macrophage ทำให้ plaque มี necroticcore ซึ่งจะไปเร่งการอักเสบของหลอดเลือดและเกิดภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด (thrombosis) เนื่องจาก plaque ที่ไม่เสถียรมีแนวโน้มขยายออกจากการสร้างลิ่มเลือด และภาวะเลือดออกใน atherosclerotic plaque และท้ายสุดมีการแตกของ fibrous cap ตามมาทำให้เกิดภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด⁴ การป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ที่เป็นเบาหวานต้องให้การรักษาปัจจัยเสี่ยงหลายอย่างรวมกัน ได้แก่ ภาวะไขมันผิดปกติ ความดันโลหิตสูง ภาวะน้ำตาลสูงในเลือด ภาวะดื้อต่ออินซูลิน โรคอ้วนหรือน้ำหนักเกิน เป็นต้น

แนวทางการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติในผู้ที่เป็นเบาหวาน

ปัจจุบันแนวทางการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติในผู้ที่เป็นเบาหวานของ European society of cardiology (ESC) และ American diabetes association (ADA) แนะนำว่าให้ควบคุมระดับ LDL-c เป็นเป้าหมายแรก เพื่อป้องกันการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยที่ตั้งเป้าหมายตามความเสี่ยง ตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ระดับไขมันเป้าหมายในผู้ที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ⁵^,6,7^* ผู้ที่เป็นเบาหวานชนิด 1 ที่อายุมากกว่า 40 ปีอาจจะจัดความเสี่ยงตามเกณฑ์เดียวกันนี้
^**Glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min/1.73 m², GFR 45-59 ml/min/1.73 m² ร่วมกับ albumin creatinine ratio (ACR) 30-300 mg/g, ACR > 300 mg/g, หรือ มี microvascular disease อย่างน้อย 3 ตำแหน่ง (เช่น microalbuminuria + retinopathy +neuropathy)
^& ปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ อายุ ความดันโลหิตสูง ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ สูบบุหรี่ อ้วน⁸LDL-c, low-density lipoprotein cholesterol; TOD, target organ damage

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม

การควบคุมอาหาร^7,9 ได้แก่ หลีกเลี่ยงไขมันทรานส์ ลดปริมาณไขมันอิ่มตัว (เช่น ไขมันสัตว์ นมครบส่วน (whole milk) น้ำมันมะพร้าว น้ำมันปาล์ม) ให้รับประทานอาหารที่มีผัก ผลไม้ เมล็ดธัญพืชไม่ขัดสี สัตว์ปีก ปลา เนื้อสัตว์ไร้มัน ถั่ว น้ำมันพืชที่มีไขมันไม่อิ่มตัว หรือรับประทานอาหารรูปแบบ Mediterranean ที่มีปริมาณ monounsaturated fat และ polyunsaturated fat สูง

การออกกำลังกาย⁷ แนะนำให้ออกกำลังกายที่มีระดับที่เข้มข้นปานกลางอย่างน้อย 30 นาที/วัน ทุกวัน

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมอื่น ๆ⁷^{, 10} เช่น ถ้ามีภาวะน้ำหนักเกิน ให้ลดน้ำหนักอย่างน้อย ร้อยละ 5-10 ของน้ำหนักตั้งต้น ถ้าสูบบุหรี่ให้เลิกบุหรี่ ลดปริมาณการดื่มแอลกอฮอล์

ยาลดระดับไขมัน

Statins เป็นที่ยอมรับกันทั่วไปในแนวทางการรักษาว่าเป็นยาตัวแรกที่ใช้ในการลดระดับ LDL-c เพื่อป้องกันและรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้เป็นเบาหวาน เนื่องจากระดับ LDL-c ที่สูงขึ้นในเลือดมีความสัมพันธ์กับการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดอย่างชัดเจน และ statins มีประสิทธิภาพในการลดระดับ LDL-c ได้ดี ในผู้ที่เป็นเบาหวานร่วมกับเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด หรือมีความเสี่ยงสูง ดังตารางที่ 1 พิจารณาให้ high-intensity statin เพื่อลดระดับ LDL-c จากค่าตั้งต้น ≥ 50%⁵^{, 7} แต่ถ้าความเสี่ยงปานกลางหรือไม่มีปัจจัยเสี่ยงหรืออายุน้อยกว่า 40 ปี พิจารณาให้ moderate-intensity statin ได้^5,11
ยาอื่นที่ใช้ร่วมเพื่อลดระดับ LDL-c เมื่อระดับ LDL-c ยังเป็นไปตามเป้าหมาย เมื่อใช้ statins ได้แก่
1. Ezetimibe สามารถลดระดับ LDL-c ได้เพิ่มเติมจาก statin อีกประมาณ 21-27% จากการศึกษา IMPROVE-IT ซึ่งเป็น cardiovascular outcome trial (CVOT) ในผู้ที่เพิ่งเกิดโรคหัวใจขาดเลือดเฉียบพลันพบว่าการให้ยา simvastatin ร่วมกับ ezetimibe สามารถลดอัตราตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือด, major coronary event และ nonfatal stroke ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ⁷ เมื่อไม่นานนี้ยังมีการศึกษา RACING ที่เป็น randomized controlled trial ขนาดใหญ่ในผู้ที่เป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยแบ่งกลุ่ม ให้ยา moderate-intensity statin ร่วมกับ ezetimibe เทียบกับ high-intensity statin พบว่าการใช้ยา moderate-intensity statin ร่วมกับ ezetimibe ลดการเกิด cardiovascular outcomes ไม่ด้อย ไปกว่าการใช้ high-intensity statin โดยที่ทำให้สัดส่วนผู้ที่มี LDL-c < 70 มก./ดล. มากกว่า และอัตราการหยุดใช้ยาต่ำกว่าในกลุ่มที่ใช้ยา moderate-intensity statin ร่วมกับ ezetimibe¹²
2. ยายับยั้ง proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) ได้แก่ ยากลุ่ม PCSK9 monoclonal antibody (evolocumab, alirocumab) สามารถลดระดับ LDL-c ได้ประมาณ 60% ไม่ว่าจะใช้เป็นยาเดี่ยวหรือร่วมกับยาอื่น ยาทั้งสองมีการศึกษา CVOT ในผู้ที่มีประวัติโรคหัวใจและหลอดเลือด และกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงที่ได้รับยา statin ขนาดสูงสุดที่ทนได้ พบว่ายากลุ่มนี้สามารถลดการเกิด cardiovascular outcomes ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ⁷ปัจจุบันมียากลุ่มนี้ที่เป็น small interfering ribonucleic acid (siRNA) พบว่าลดระดับ LDL-c ได้ดี แต่ CVOT ยังอยู่ในการศึกษาคงต้องรอดูผลการศึกษาต่อไป
ยาอื่นที่ใช้ร่วมเพื่อลดระดับ triglyceride (TG) ได้แก่
1. Fibrates สามารถลดระดับ TG ได้ประมาณ 50% จากการศึกษา CVOT ในผู้ที่ได้ยา statins แล้ว พบว่ายากลุ่ม fibrate ลด cardiovascular outcome ไม่ชัดเจน อาจจะมีประโยชน์ในกล่มุ ที่ TG สูงและ HDL-c ต่ำ⁷ล่าสุดมีการศึกษา CVOT ของ pemafibrate ชื่อ PROMINENT ในผู้ที่เป็นเบาหวานและมีระดับ TG 200-499 มก./ดล. ร่วมกับ HDL-C ≤ 40 มก./ดล. พบว่า pemafibrate ไม่ลด cardiovascular event13 ดังนั้น อาจพิจารณาให้ fibrates เมื่อระดับ TG > 500 มก./ดล. โดยที่ไม่ใช่ภาวะ hypertriglyceridemia ที่มีสาเหตุ secondary causes เพื่อป้องกันภาวะตับอ่อนอักเสบ¹⁴หรือในกลุ่มที่เป็น primary prevention ที่ได้ยา statin แล้ว ระดับ TG > 200 มก./ดล.⁷
2. Prescription omega-3 fatty acid ในไทยมี 2 ชนิด คือ ชนิดแรกเป็น pure eicosapentaenoic acid (EPA) หรือ icosapent ethyl และชนิดที่ 2 เป็น EPA+ docosahexaenoic acid (DHA) ทั้งคู่สามารถลดระดับ TG ได้ประมาณ 45% จากการศึกษา REDUCE-IT ซึ่งเป็น CVOT ในผู้ที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่เดิม หรือมีปัจจัยเสี่ยงสูง (ผู้ที่เป็นโรคเบาหวานอายุตั้งแต่ 50 ปี และมีปัจจัยเสี่ยง) ต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยที่ได้รับยา Statin และมีระดับ TG 135-499 มก./ดล. พบว่ากลุ่มที่ได้ icosapent ethyl มีลด cardiovascular eventได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ดังนั้นพิจารณาให้ icosapent ethyl ในผู้ที่เป็นโรคเบาหวานที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดอยู่เดิม หรือมีปัจจัยเสี่ยงสูงที่ได้ Statin แล้วและมีระดับ TG 135 (150)-499 มก./ดล.^7,14 เพื่อลดอัตราการเกิด cardiovascular outcome ส่วน EPA + DHA พิจารณาเมื่อระดับ TG > 500 มก./ดล. โดยที่ไม่ใช่ภาวะ hypertriglyceridemia ที่มีสาเหตุ¹⁴

บทสรุป

ภาวะไขมันในเลือดผิดปกติเป็นภาวะที่พบบ่อยในผู้ที่เป็นเบาหวาน มีลักษณะที่เป็น atherogenic dyslipidemia หรือ diabetic dyslipidemia ซึ่งก่อให้เกิดความเสียงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้น มีความสำคัญในการตรวจเพื่อวินิจฉัย และให้การรักษาอย่างเหมาะสมด้วยยาเพื่อลดอัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ทั้งที่เป็น primary และ secondary prevention โดย statins ถือว่าเป็นยาตัวแรกในการรักษา หลังจากนั้นเมื่อ LDL-c ไม่เป็นไปตามเป้าหมายที่ควรตามความเสี่ยงของผู้ป่วยนั้นให้เริ่มยากลุ่มที่เป็น non-statin ตามมาได้ เพื่อลดระดับ LDL-c หรือระดับ TG ในบางกรณี

เอกสารอ้างอิง

Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5(3):150-9.
Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316(7134):823-8.
Emerging Risk Factors C, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-22.
Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus – Mechanisms, Management, and Clinical Considerations. Circulation. 2016;133(24):2459-502.
ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, et al. Erratum. 10. Cardiovascular disease and risk management: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S158-S190. Diabetes Care. 2023;46(4):898.
Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Back M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-337.
Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.
Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323.
Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, de Jesus JM, Houston Miller N, Hubbard VS, et al. 2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S76-99.
ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, et al. 5. Facilitating Positive Health Behaviors and Well-being to Improve Health Outcomes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023;46(Supple 1):S68-S96.
Writing C, Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, Birtcher KK, Covington AM, et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Ather sclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2022;80(14):1366-418.
Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, et al. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10349):380-90.
Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, MacFadyen JG, Zaharris ES, Everett BM, et al. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2022;387(21):1923-34.
Virani SS, Morris PB, Agarwala A, Ballantyne CM, Birtcher KK, Kris-Etherton PM, et al. 2021 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Management of ASCVD Risk Reduction in Patients With Persistent Hypertriglyceridemia: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol. 2021;78(9):960-93.