Cough and Cough Hypersensitivity syndrome

พญ. อัญชลี เสนะวงษ์
Anchalee Senavonge M.D.
Allergist and Immunologist, Pediatric

กลไกการกระตุ้นให้เกิดอาการไอ

1. Peripheral stimulation ทาง vagal afferent nerves ประกอบไปด้วย 2 subtypes ที่สำคัญ รูปที่ 1 ได้แก่

รูปที่ 1 ปลายประสาท Vagus nerve ที่กระตุ้นกระบวนการไอ (reference 9)

ปลายประสาท c-fibres เป็นเส้นประสาทที่ unmyelinated ไวต่อการกระตุ้น capsaicin (chilli pepper extract) ผ่านทาง activation ของreceptor transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1) นอกจากนั้นยังไวต่อการกระตุ้นจากความร้อน,กรด, บุหรี่, มลภาวะ และ inflammatory mediators เช่น bradykinin และ prostaglandin โดยสิ่งกระตุ้นจะผ่านทางเข้าของปลายประสาททาง ion channels ที่สำคัญ ซึ่งเป็น target ของการพัฒนายายับยั้งการไอที่ในปัจจุบัน ดังนี้

• Transient Receptor Potential V1 channel (TRPV1) จากการกระตุ้นโดย Capsaicin, protons, heat
• Transient Receptor Potential A1 channel (TRPA1) จากการกระตุ้นโดย Mustard oil, acrolein, gingerol cinnamaldehyde, cold
• Transient Receptor Potential M8 channel (TRPM8) จากการกระตุ้นโดย Menthol, cooling
• Purinergic 2X3 homotrimeric และheterotrimeric channel (P2X2/3) จากการกระตุ้นโดย adenosine triphosphate (ATP)
• Other channels : Tumour necrosis factor receptor (TNFRs), Adenosine A2 receptors, Acid sensing ion channel, Bradykinin 2 receptor, Cysteinyl leukotriene 1 receptor, Interferon receptor, Nicotinic acetylcholine receptor,  Prostaglandin D2/E2 receptor, และ Voltage-gated sodium channel

ปลายประสาทอีกชนิดหนึ่งเรียกว่า Aδ fibres เป็นเส้นประสาทที่ myelinated พบที่ส่วนต้นของทางเดินหายใจ เช่น larynx, trachea, และ main bronchi จะไวต่อการกระตุ้น  mechanical stimuli เช่น touch และ stretch, osmolarity, การไหลย้อนของกรดจากกระเพาะอาหาร และ acidity โดยทางเข้าของปลายประสาทผ่านทาง

• mechanoreceptors ได้แก่ rapidly และ slowly adapting receptors
• Ion channels ที่สำคัญ ได้แก่ acid sensing ion channel (ASICs) หรือ voltage-gated sodium channel

หลังจากกระตุ้นผ่านทั้งสองปลายประสาท Vagus แล้วเส้นประสาทจะส่งกระแสประสาทไปยัง nucleus ในสมองส่วน brainstem ส่วน nucleus tractus solitarius และ paratrigeminal nucleus ผ่านทางการหลั่งglutamate และ substance P กระตุ้นตัวรับ AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid), NMDA (N-methyl-d-aspartate) และ neurokinin (NK) receptors จากนั้นส่วน brain stem ส่งกระแสประสาทไปยังสมองส่วน cortical และ subcortical ส่งคำส่งกระตุ้นให้เกิดการไอโดยมายังกล้ามเนื้อส่วนกระบังลม คอหอย และกล้ามเนื้อหน้าอก ดังรูปที่ 2รูปที่ 2 Peripheral and Central cough stimulation⁸

Cough Hypersensitivity syndrome

• Chronic cough ภาวะไอเรื้อรังคือการที่มากกว่า 8 สัปดาห์ขึ้นไป สาเหตุที่พบบ่อย อาจย่อได้ว่า 3 R ได้แก่ reactive airways: asthma หรือ eosinophilic bronchitis, 2) Rhinosinusitis, 3) reflux disease นอกจากนั้นยังพบได้ในโรค upper airway cough syndrome, COPD, หรือ ผลข้างเคียงจากการใช้ยา ACE inhibitors เป็นต้น
• Chronic refractory cough ภาวะไอเรื้อรังที่ไม่สามารถทำให้อาการดีขึ้นได้จากการหลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้นต่างๆหรือการรักษาที่เหมาะสม
• Chronic idiopathic cough ภาวะไอเรื้อรังที่ไม่สามารถระบุสาเหตุได้
• Cough hypersensitivity syndrome คือภาวะไอเรื้อรังที่มักถูกกระตุ้นด้วยสิ่งกระตุ้นต้างๆ เช่น อุณหภูมิที่เปลี่ยนไป, mechanical, chemical หรือ emotional exposures ประกอบกับการมี dysregulation ของ sensory neural pathways และ central processing ในกระบวนการควบคุม cough reflex โดยจากการศึกษาพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ TRPV1 expression bronchial epithelial nerves และ activation signal ที่ ส่วนสมอง midbrain ที่ควบคุมการไอ โดยวัดผลจาก Functional magnetic resonance imaging (fMRI) คนไข้ในกลุ่มนี้มักมีภาวะไอเรื้อรังมานาน ผ่านการตรวจวินิจฉัยและรักษาโรคที่พบบ่อยต่างๆที่ทำให้เกิดอาการไอเรื้อรัง ไม่เข้าได้กับเกณฑ์การวินิจฉัยและไม่ตอบสนองต่อการรักษาจากภาวะดังกล่าว ดังรูปที่ 3

รูปที่ 3 Cough Hypersensitivity syndrome paradigm⁴

ยาที่ใช้รักษาอาการไอ  

• ยาที่ใช้รักษาอาการไอ แบ่งตามกลไกต่างๆ ได้ดังนี้
• ยาที่ช่วยกระตุ้นการขับเสมหะ (Expectorants)  เช่น Guaifenesin (Glyceryl guaiacolate)
• ยาที่ช่วยกระตุ้นการละลายของเสมหะ (Mucolytics) เช่น Bromhexine, Ambroxol, Acetylcysteine หรือ Carbocysteine
• ยาที่ช่วยบรรเทาอาการไอที่ไม่มีเสมหะ (Antitussives) ในปัจจุบันได้มีการศึกษาเพื่อพัฒนาตัวยาที่สามารถยับยั้ง ตาม mechanism of cough reflex ซึ่งมีประโยชน์ในการรักษาโรคการไอเรื้อรัง โดยเฉพาะ Cough Hypersensitivity syndrome ดังนี้ (รูปที่ 4)
  รูปที่ 4 Antagonists ต่อ receptors ต่างๆ ในกลไก cough mechanism¹⁰
  

1. ยายับยั้งที่ Transient Receptor Potential receptors เช่น TRPV, TRPA1, TRPV4 antagonist
2. ยับยั้ง ที่ P2X3 receptor ได้แก่ Gefapixant, Eliapixant, Filapixant, Sivopixant, Camlipixant. โดยมีการพัฒนาให้ selective ต่อ receptor มากขึ้นตามลำดับ
3. Sodium Channel Blockers Voltage-gated sodium channels

1. NMDA receptor antagonists ได้แก่ ยา Dextromethorphan เป็น weak antagonist ต่อ receptor นี้, Ifenprodil เป็น NMDA receptor antagonist ตัวใหม่ ที่มีการวิจัยใน refractory chronic cough จาก idiopathic pulmonary fibrosis
2. Opiates เช่น codeine หรือ morphine เชื่อว่าออกฤทธิ์ที่ cough network ใน brainstem โดย codeine เป็น prodrug ของ morphine โดยเมตาบอไลท์ผ่านทางเอนไซม์ cytochrome P450 2D6 ที่ตับ ในปัจจุบันมีการศึกษาวิจัยถึงการใช้ slow release low dose morphine sulphate (MST) 5-10 milligrams BID จากการศึกษาแบบ randomized placebo-controlled crossover trial พบว่าสามารถลดอาการไอได้ดี โดยพบอาการดีขึ้นตั้งแต่ในสัปดาห์แรก ผลข้างเคียงได้แก่การง่วงซึม, ท้องผูก คลื่นไส้ นอกจากนั้นในปัจจุบันยังมียาในกลุ่ม opioid ใหม่ คือ Nalbuphine extended-release (ER) ออกฤทธิ์แบบ dual- actingที่ κ-opioid receptor agonist/µ-opioid receptor antagonist การศึกษาเบื้องต้นพบว่ามีประสิทธิภาพในการลดอาการไอได้ดี
3. Gabapentin 300 mg TID and และ Pregabalin 150 mg BID ยากลุ่มนี้เป็น calcium channel modulator ที่ใช้ในการรักษาโรคลมชัก พบว่านำมาใช้ลดอาการไอจากการยับยั้งทั้ง central และ peripheral nervous system
4. Amitriptyline เป็นกลุ่มยา tricyclic antidepressant เดิมใช้ในการรักษา depression ปัจจุบันได้มีการใช้ใน neuropathic pain และรักษาอาการไอ
5. Neurokinin-1 receptor antagonists เช่น Orvepitant

การศึกษาพัฒนาอย่าเทียบยับยั้งการไออยู่ในช่วงระยะการศึกษาต่าง ๆ ดังนี้ รูปที่ 5รูปที่ 5 การพัฒนายายับยั้งอาการไอในปัจจุบัน¹¹

สรุป

ภาวะไอเรื้อรัง สามารถเกิดจากหลายสาเหตุ โดยในปัจจุบันพบภาวะกลุ่มอาการที่เรียกว่า Cough Hypersensitivity syndrome เป็นภาวะไอเรื้อรังที่เกิดจากสิ่งกระตุ้นได้หลายชนิด และพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ activation signal ที่ cough reflex จากกระบวนการกระตุ้นการไอทั้งทางเกี่ยวข้อง peripheral และ central pathway ผู้ป่วยมักไม่ตอบสนองต่อการรักษาการไอที่เกิดจากโรคอื่น เช่น หอบหืดหรือโรคกรดไหลย้อน นำมาสู่การศึกษาในปัจจุบันเพื่อพัฒนายาที่ช่วยยับยั้งอาการไอ โดยมุ่งเป้าไปที่แต่ละส่วนต่างๆของกระบวนการที่กระตุ้นให้เกิดการไอ เช่น low dose Morphine, Pregabalin, Gabapentin หรือ P2X3 receptor antagonist เป็นต้น อย่างไรก็ตามการติดตามอาการผู้ป่วยต่อเนื่อง การพัฒนายาที่ความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ ยังเป็นสิ่งที่จำเป็นต่อไปในอนาคต

1. Imran Satia, Huda Badri, Bashar Al-Sheklly, Jaclyn Ann Smith and Ashley Woodcock. Towards understanding and managing chronic cough. Clinical Medicine 2016 Vol 16, No 6: s92–s97
2. Nermin Diab, Matthew Patel, Paul O’Byrne, Imran Satia. Narrative Review of the Mechanisms and Treatment of Cough in Asthma, Cough Variant Asthma, and Non‑asthmatic Eosinophilic Bronchitis. Lung (2022) 200:707–716
3. Guilleminault, L., Grassin-Delyle, S. & Mazzone, S.B. Drugs Targeting Cough Receptors: New Therapeutic Options in Refractory or Unexplained Chronic Cough. Drugs (2024).
4. Woo-Jung Song, Alyn H. Morice. Cough Hypersensitivity Syndrome: A Few More Steps Forward. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 September;9(5):394-402
5. Chung KF, McGarvey L, Song WJ, Chang AB, Lai K, Canning BJ, Birring SS, Smith JA, Mazzone SB. Cough hypersensitivity and chronic cough. Nat Rev Dis Primers. 2022 Jun 30;8(1):45.
6. Spanevello A, Beghé B, Visca D, Fabbri LM, Papi A. Chronic cough in adults. Eur J Intern Med. 2020 Aug;78:8-16.
7. Danica Brister, Mustafaa Wahab, Moaaz Rashad, Nermin Diab, Martin Kolb & Imran Satia (2023) Emerging drugs in the treatment of chronic cough, Expert Opinion on Emerging Drugs, 28:2, 67-77
8. Sara J. Bonvini & Mark A. Birrell & Jaclyn A. Smith & Maria G. Belvisi. Targeting TRP channels for chronic cough: from bench to bedside. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol (2015) 388:401–420
9. Guilleminault, L., Grassin-Delyle, S. & Mazzone, S.B. Drugs Targeting Cough Receptors: New Therapeutic Options in Refractory or Unexplained Chronic Cough. Drugs (2024).
10. Smith JA, Woodcock A. Chronic Cough. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):183-184.
11. Smith JA. The Therapeutic Landscape in Chronic Cough. Lung. 2024 Feb;202(1):5-16.